孫敏綜述，馮文審校

連云港市第一人民醫(yī)院婦科，江蘇 連云港 222000

激素依賴性惡性腫瘤患者體內(nèi)激素水平對腫瘤的生長具有重要的調(diào)節(jié)作用，調(diào)整或抑制患者體內(nèi)激素水平可抑制腫瘤的生長，目前，已有多種激素類抗腫瘤藥物運(yùn)用于臨床，如抗雌激素藥物、芳香酶抑制藥、孕激素、抗孕激素、抗雄激素和人工合成雄激素等?？勾萍に厮幬锶缢舴摇⑼腥鹈追业纫褟V泛應(yīng)用于乳腺癌的治療，芳香酶抑制藥已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌的治療，孕激素是早期子宮內(nèi)膜癌患者欲保留生育功能和晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者綜合治療的重要方法之一，孕激素及雄激素是子宮內(nèi)膜異位癥的“假孕療法”“假絕經(jīng)療法”的主要藥物，抗孕激素藥物如米非司酮用于子宮肌瘤的治療，抗雄激素主要用于前列腺癌的靶向治療。雄激素在激素依賴性惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，但目前雄激素相關(guān)治療只用于少部分激素依賴性惡性腫瘤患者的治療中。本文對近年來雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雄激素概述

雄激素種類較多，如睪酮、雙氫睪酮及脫氫表雄酮等，具有生物活性的主要為睪酮和雙氫睪酮，睪酮是人體內(nèi)含量最多且發(fā)揮最主要作用的雄激素。雄激素的生物學(xué)功能十分廣泛，分別可對生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼和免疫系統(tǒng)等發(fā)揮不可取代的調(diào)節(jié)作用[1]，主要通過雄激素受體激活一系列信號通路調(diào)節(jié)基因的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。激素依賴性惡性腫瘤是雄激素的重要靶組織，雄激素在激素依賴性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2 雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中的作用

2.1 雄激素與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增高且呈年輕化趨勢，美國、歐洲國家等子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已接近新發(fā)婦科惡性腫瘤的50%[2]。近年來，中國的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率也逐年升高，北京市腫瘤登記辦公室數(shù)據(jù)顯示，自2001年起，中國子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已明顯超過宮頸癌，2008年后已位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位[3]，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，目前認(rèn)為，遺傳因素、雌激素過多、孕激素缺乏、高雄激素血癥和多囊卵巢綜合征等均是可能的相關(guān)因素，其中雄激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到臨床的重視。

雄激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制可能包括以下七個(gè)方面：①雄激素與雄激素受體結(jié)合促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展，具體機(jī)制為升高的雄激素與靶細(xì)胞核內(nèi)的雄激素受體特異性結(jié)合，與熱休克蛋白分離并在細(xì)胞核內(nèi)形成二聚體，繼而與DNA上相應(yīng)激素反應(yīng)元件特異性結(jié)合而激活SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因的轉(zhuǎn)錄[4]，影響內(nèi)膜細(xì)胞的增殖；雄激素受體也存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中，并與雄激素結(jié)合后可通過磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinosiol 3-kinase，PI3K）/絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）通路在協(xié)同因子的作用下引起一系列級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并抑制凋亡[5-6]。②雄激素可誘導(dǎo)抑癌基因磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology，PTEN）的失活，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。該過程可能通過下調(diào)基質(zhì)α雌激素受體的表達(dá)，降低雌激素的敏感性，但PTEN和雄激素受體影響α雌激素受體表達(dá)的具體作用機(jī)制尚不明確。③雄激素可通過上調(diào)患者體內(nèi)的雌激素水平促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，雄激素不僅可通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素，還可通過抑制肝合成及釋放性激素結(jié)合球蛋白（sex hor-mone binding globulin，SHBG），與雌激素競爭結(jié)合SHBG等途徑使雌激素水平升高。④雄激素可通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）的表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，且胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng)通過自分泌及旁分泌調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜類固醇激素的活性，與雌激素相同，IGF1活性增強(qiáng)也可促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，并且通過抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡而增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。⑤雄激素基因中GGC重復(fù)序列可能增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者雄激素基因中GGC和CAG重復(fù)序列的長度明顯增加，但StuΙ等位基因及基因多態(tài)性則無此種改變[8]，推測GGC和CAG重復(fù)序列長度增加可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜的發(fā)生發(fā)展。⑥雄激素可抑制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，高濃度的雄激素可抑制下丘腦-垂體促性腺激素的釋放功能，從而抑制雌激素的產(chǎn)生，可能延緩子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[9]。李曉冬等[10]體外研究高濃度睪酮對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制增殖和促進(jìn)凋亡作用，推測雄激素對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展可能具有獨(dú)立的抑制作用，目前，該觀點(diǎn)也成為眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)之一，但尚沒有明確的結(jié)論。⑦雄激素可能對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的分化起決定性作用，繼而影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的分化和侵襲能力，研究顯示，雄激素可通過與雄激素受體結(jié)合，上調(diào)CD133的表達(dá)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對順鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性，減少順鉑對細(xì)胞的毒性作用，表明雄激素在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮重要作用，雄激素受體還可影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞遷移能力，但對細(xì)胞增殖能力沒有影響[11]。由此可見，雄激素在子宮內(nèi)膜癌中的作用機(jī)制較為復(fù)雜，且尚需進(jìn)一步明確。

2.2 雄激素與乳腺癌

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的雌激素依賴性惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增高，據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國女性每年新發(fā)乳腺癌約24.9萬例，位居城市女性惡性腫瘤的首位[12]。遺傳因素、基因突變、機(jī)體免疫功能下降和神經(jīng)功能異常等均可能導(dǎo)致乳腺癌，其中雄激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

雄激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制可能包括以下六個(gè)方面：①雄激素可通過與雄激素受體結(jié)合促進(jìn)或抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。楊陽等[13]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合形成復(fù)合物后，可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與啟動子上游DNA的順式作用元件結(jié)合，并與其他幾種共激活因子相互作用而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄功能，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。Paliouras和Diamandis[14]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合后，可激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路從而間接增強(qiáng)雌激素受體活性，上調(diào)雌激素依賴性激肽釋放酶（Kallikrein，KLK）類基因的表達(dá)從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。雖然雄激素對乳腺癌細(xì)胞增殖能力促進(jìn)或抑制的觀點(diǎn)尚未達(dá)成一致，但雄激素對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要作用毋庸置疑。鄭喬丹和吳文苑[15]研究顯示，雄激素與雄激素受體結(jié)合后可通過調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞黏著斑形成過程影響乳腺癌細(xì)胞的遷移速度和遷移方向，改變了乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，從而在乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移過程中發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)作用。②雄激素可通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長。芳香酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的關(guān)鍵酶，雌激素提高乳腺癌細(xì)胞增殖能力的作用早已被公認(rèn)，芳香酶在70%的乳腺癌組織中表達(dá)水平較高，因此，雄激素可通過轉(zhuǎn)化為雌激素而間接促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。Li和Rahman[16]研究顯示，在過表達(dá)芳香酶的轉(zhuǎn)基因雌性小鼠中，75%～80%小鼠的乳腺導(dǎo)管過度增生，血漿中雌激素和泌乳素水平明顯升高而睪酮水平明顯降低，腺體呈現(xiàn)出一系列的異常形態(tài)，更加驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。③有研究認(rèn)為，不同種類的雄激素對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能發(fā)揮不同的作用[17]，如睪酮可增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而脫氫表雄酮可抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步的探索。④雄激素可通過激活乳腺上皮組織內(nèi)的生長因子促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、IGF、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等[18]。⑤雄激素可能通過抑制肝臟分泌SHBG和降低雌二醇與SHBG的結(jié)合率，提高游離雌二醇水平而增加乳腺癌的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)[19]。雄激素與SHBG結(jié)合的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了雌二醇，而游離雌二醇是公認(rèn)的刺激乳腺細(xì)胞有絲分裂的有效成分，因此，雄激素間接增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。⑥雄激素還可通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的激素分泌水平而產(chǎn)生抗雌激素作用，間接發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞生長的作用。雄激素在乳腺癌中的作用機(jī)制復(fù)雜且尚處于研究階段，尚需進(jìn)一步更加深入的研究證實(shí)。

2.3 雄激素與前列腺癌

前列腺癌是全球第六大惡性腫瘤，位居全球男性惡性腫瘤的第二位[20]，其發(fā)生發(fā)展與雄激素密切相關(guān)，去勢療法、抗雄激素等相關(guān)治療已廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療。雄激素在前列腺癌中具體的作用機(jī)制尚未完全明確，其在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制可能包括以下六個(gè)方面：①雄激素可與細(xì)胞質(zhì)中雄激素受體結(jié)合，激活雄激素受體并形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，通過識別雄激素受體應(yīng)答元件和招募RNA聚合酶等轉(zhuǎn)錄元件調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，該途徑被認(rèn)為是促進(jìn)前列腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因[21]。②研究顯示，5α-雄甾烷二酮通路或替代通路可通過保留雄激素C17位的酮基而延長雄激素在細(xì)胞中的半衰期促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長，從而促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[22]。另有研究認(rèn)為，后門通路（backdoor pahtway）可能是另一個(gè)從孕烯醇酮至雙氫睪酮的代謝通路，雙氫睪酮的合成可能不單獨(dú)依賴于T途徑[23]，亦被認(rèn)為是促進(jìn)前列腺癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，但仍存在爭議。③雄激素可能通過神經(jīng)生長因子受體通路影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[24]，硫酸脫氫表雄酮在前列腺癌中可能有著至關(guān)重要的作用，并有望成為前列腺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物。Harshman等[25]的研究表明，降低前列腺癌患者對硫酸脫氫表雄酮的吸收，可加強(qiáng)他汀類藥物延緩去勢治療前列腺癌患者病情進(jìn)展的作用，間接證實(shí)了硫酸脫氫表雄酮在前列腺癌中的作用。④前列腺癌細(xì)胞中基因型及雄激素代謝酶的表達(dá)水平不同，可促進(jìn)雄激素的合成，抑制其降解，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長增殖，表明雄激素與前列腺癌之間可能有惡性循環(huán)的關(guān)系。⑤正常狀態(tài)下，中間細(xì)胞或腔細(xì)胞不受雄激素/雄激素受體復(fù)合物調(diào)節(jié)；病理狀態(tài)下，雄激素與雄激素受體結(jié)合形成的復(fù)合物可增強(qiáng)雄激素受體信號自主細(xì)胞的存活能力，并上調(diào)靶細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)[26]。⑥雄激素可能通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，研究顯示，雌激素通過沉默抑癌基因的表達(dá)，上調(diào)原癌基因的表達(dá)或增強(qiáng)組織癌變的易感性，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展[27-28]，表明雄激素可通過轉(zhuǎn)化為雌激素間接作用于前列腺癌。此外，雄激素還很有可能通過其他途徑在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，但目前的研究水平尚無法證實(shí)雄激素與前列腺癌之間存在因果關(guān)系，尚需進(jìn)一步深入研究。

2.4 雄激素與其他激素依賴性惡性腫瘤

雄激素與其他激素依賴性惡性腫瘤也具有一定的相關(guān)性。研究顯示，雄激素水平升高可促進(jìn)卵巢上皮細(xì)胞增殖，增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[29]。體外研究顯示，雄激素可上調(diào)卵巢癌細(xì)胞基因的表達(dá)，增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力，并延長卵巢癌細(xì)胞的存活時(shí)間，上述過程可能通過促進(jìn)端粒酶的磷酸化、活性及表達(dá)，抑制細(xì)胞周期抑制因子p27的表達(dá)實(shí)現(xiàn)[30]。Sheach等[31]研究顯示，雄激素可提高表達(dá)雄激素受體的卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞的增殖能力，明顯上調(diào)卵巢癌細(xì)胞鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶的表達(dá)，從而提高卵巢癌細(xì)胞的增殖及遷移能力。表明雄激素可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。此外，研究顯示，雄激素受體可能促進(jìn)結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過程[32]，但雄激素受體促進(jìn)結(jié)腸癌增殖、轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不明確，表明雄激素與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展可能有一定的聯(lián)系，但目前暫無研究證據(jù)支持。

3 小結(jié)

綜上所述，雄激素在激素依賴性惡性腫瘤中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，雖然各學(xué)者的觀點(diǎn)尚未達(dá)成一致，但雄激素與激素依賴性腫瘤密切相關(guān)已被公認(rèn)。目前，只有少部分雄激素相關(guān)治療應(yīng)用于部分雄激素依賴性惡性腫瘤，雄激素在激素依賴性腫瘤中作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入探索，為激素依賴性腫瘤的內(nèi)分泌治療提供理論基礎(chǔ)和新的思路。