楊菁 鄭芬萍

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，杭州 310016

目前，亞臨床庫欣綜合征(SCS)更為廣泛接受的命名是亞臨床皮質(zhì)醇增多癥，是一種缺乏典型庫欣綜合征表現(xiàn)(如滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、肌肉乏力等)的高皮質(zhì)醇狀態(tài)。國內(nèi)、外多項研究結(jié)果顯示，SCS和庫欣綜合征一樣，可能與代謝綜合征、心血管事件和死亡率存在密切聯(lián)系?，F(xiàn)就SCS相關(guān)代謝異常、預(yù)后和治療綜述如下。

1 SCS概述

在成年人中，SCS的患病率大約為0.2%～2.0%，其中大部分是意外發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫物，即腎上腺意外瘤(AI)[1]。到目前為止，關(guān)于SCS的診斷未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(AAES)于2009年聯(lián)合發(fā)布的腎上腺意外瘤管理指南中，SCS的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)為：午夜1 mg地塞米松抑制試驗(1mg DST)后，第二日晨血漿皮質(zhì)醇水平大于5.0 μg/dl，若同時伴有降低的促腎上腺皮質(zhì)激素(ATCH)或硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)水平，則能夠進一步支持該診斷[2]。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)(ENSAT)發(fā)布于2016年的腎上腺意外瘤指南，以1 mg DST后血漿皮質(zhì)醇水平介于51～138 nmol/L(1.9～5.0 μg/dl)者為“可疑的自主皮質(zhì)醇分泌(possible autonomous cortisol secretion)”，而將>138 nmol/L(5.0 μg/dl)作為“自主皮質(zhì)醇分泌(autonomous cortisol secretion)”的主要診斷依據(jù)[3]。法國內(nèi)分泌學(xué)會則建議將診斷SCS的切點定為1.8 μg/dl[4]。而2018年，日本內(nèi)分泌學(xué)會(JES)發(fā)布的腎上腺SCS最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中，建議以1 mg DST后皮質(zhì)醇水平的不同切點(1.8、3.0和5.0 μg/dl)結(jié)合其他實驗室檢查結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。我國目前尚無有關(guān)SCS的專家共識。SCS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致，為臨床早期診治該疾病造成了困難。

2 SCS相關(guān)代謝異常

2.1 肥胖 糖皮質(zhì)激素(GC)通過影響脂肪組織生物學(xué)和內(nèi)分泌功能，或者通過直接或間接地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變飲食行為，從而產(chǎn)生肥胖的表型[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GC能夠增加前脂肪細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，導(dǎo)致脂肪生成作用增強，由于GC受體在內(nèi)臟脂肪中更為豐富，因此SCS往往表現(xiàn)為明顯的腹型肥胖[7]。GC也能夠增加下丘腦內(nèi)源性大麻素，刺激下丘腦AMP活化蛋白激酶活性，最終導(dǎo)致食欲增加[6]。

相較普通人群，SCS在肥胖人群中的患病率更高[8]。Debono等[9]的一項針對125例AI和9例庫欣綜合征患者的橫斷面研究顯示，與1 mg DST后血漿皮質(zhì)醇<1.8 μg/dl組相比，1 mg DST后血漿皮質(zhì)醇>1.8 μg/dl組SCS患者的內(nèi)臟/皮下脂肪比、內(nèi)臟脂肪/總脂肪比顯著升高，而與庫欣綜合征患者相比并無差異，提示高的皮質(zhì)醇水平與腹型肥胖相關(guān)。

2.2 糖代謝異常 以糖尿病最為常見，此外還包括糖耐量異常、胰島素抵抗等。由于GC能夠抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗和糖異生作用，故升高的血皮質(zhì)醇水平導(dǎo)致了糖代謝異常的發(fā)生[10-11]。

Di Dalmazi等[12]回顧了15年來有關(guān)SCS且病例數(shù)≥10的研究，發(fā)現(xiàn)約1/3的SCS患者合并糖尿病，但不同研究結(jié)果間存在較大差異，糖尿病患病率在5%～69%。另一方面，在不同研究中，SCS在臨床診斷2型糖尿病患者的比例約為0～9.4%[13]。研究報道，與對照組和無功能腺瘤相比，SCS患者的胰島素抵抗程度更高，可能增加心血管疾病風(fēng)險[14]。

關(guān)于是否有必要對所有2型糖尿病患者進行SCS的篩查，不同研究的看法也不盡相同。一項納入了993例門診確診2型糖尿病患者的單中心、前瞻性研究結(jié)果顯示，只有3.72%的患者行1 mg DST后，第二日血漿皮質(zhì)醇水平>1.8 μg/dl，進一步行2日法小劑量抑制試驗(LDDST)，結(jié)果均為陰性，且在隨后1年的隨訪中，也無人進展為庫欣綜合征，故該研究不支持對所有2型糖尿病患者行SCS篩查[15]。但2017年的一項納入400例門診確診2型糖尿病患者的研究，同樣以1 mg DST和LDDST不被抑制(1.8 μg/dl為切點)作為SCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，在HbA1c≥8%(A組，n=250)的2型糖尿病患者中，SCS的患病率為2%，而HbA1c≤6.5%(B組，n=150)的2型糖尿病患者無人診斷為SCS，且A組患者高血壓、高脂血癥、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變的患病率顯著高于B組[16]。該研究建議對于血糖控制不佳，尤其伴肥胖、高血壓、微血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者，應(yīng)行1 mg DST篩查SCS。基于結(jié)果不一致性，目前尚無指南建議對所有2型糖尿病患者行SCS篩查。

2.3 脂代謝異常 GC對脂代謝異常的作用是多方面的，能夠同時刺激脂肪分解和脂肪生成。GC促進游離脂肪酸生成和轉(zhuǎn)換、極低密度脂蛋白合成，與肝臟脂肪堆積相關(guān)。其中，GC相關(guān)的胰島素抵抗對脂代謝異常起了關(guān)鍵作用，另外，GC對其他因素包括生長激素、睪酮、雌激素、兒茶酚胺和細(xì)胞因子的間接影響也參與其中[17]。

目前SCS相關(guān)脂代謝異常的研究相對較少，研究發(fā)現(xiàn)，伴有AI的SCS患者存在總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇水平升高、高密度脂蛋白-膽固醇水平降低等血脂異常[8,18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，與無功能腺瘤相比，伴有AI的SCS患者在血脂異常方面并無差異[19]。Masserini等[20]進行的一項納入了338例AI患者的回顧性研究，將患者按糖代謝受損(IGM)或SCS分為4組，結(jié)果顯示，在無IGM的情況下，輕度的皮質(zhì)醇增多對脂代謝沒有影響，而無論患者是否有SCS，IGM似乎都會影響脂代謝，提示脂代謝異常與糖代謝改變有關(guān)，而并非皮質(zhì)醇增多本身相關(guān)。該研究結(jié)果表明，SCS患者輕度升高的皮質(zhì)醇水平通過降低胰島素敏感性，間接對脂代謝產(chǎn)生影響。目前，皮質(zhì)醇與脂代謝的關(guān)系及復(fù)雜機制尚有待進一步研究闡明。

2.4 高血壓 GC對高血壓的作用機制包括對血管舒張系統(tǒng)的抑制、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、對兒茶酚胺血管收縮刺激反應(yīng)性的增加等，此外過量的GC還能與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，產(chǎn)生醛固酮增多癥的表現(xiàn)[21]。

高血壓是SCS最常見的臨床并發(fā)癥之一，是心血管事件進展的重要因素[22]。Di Dalmazi等[12]發(fā)現(xiàn)，SCS患者中合并高血壓比例為35%～92%。在一般高血壓人群中，SCS的患病率約1.0%，而在難治性高血壓患者中，SCS的患病率接近10%[23]。

Rossi等[24]共納入了50例AI患者，以符合至少2項下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能試驗異常應(yīng)答作為SCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終診斷12例SCS，50例AI患者中，有24例合并不同程度的高血壓，而12例SCS患者中就包含了11例(91.6%)高血壓。在Tauchmanovà等[18]的一項橫斷面研究中，連續(xù)納入了28例SCS患者，并設(shè)立了年齡、性別及體重指數(shù)匹配的對照組(n=100)，評估他們的心血管相關(guān)風(fēng)險，結(jié)果顯示SCS患者的高血壓患病率達60.7%，與對照組相比，SCS患者的收縮壓和舒張壓水平顯著升高。2012年的另一項橫斷面研究，共納入348例AI患者，以1 mg DST后皮質(zhì)醇水平>138 nmol/L(5.0 μg/dl)作為SCS的診斷切點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無功能腺瘤患者相比，SCS患者的高血壓患病率更高(94.7%比73.4%)[25]。

關(guān)于是否有必要對所有高血壓患者進行SCS篩查，意大利研究者發(fā)表于2016年的SCS相關(guān)問題共識中提出，年輕糖尿病和高血壓患者的SCS患病率較高，如在常規(guī)治療下代謝異常逐漸惡化，可在這些患者中進行SCS篩查[26]。

3 SCS相關(guān)代謝異常的預(yù)后和治療

許多研究對SCS患者的預(yù)后進行了分析報道。Di Dalmazi等[27]在回顧性研究中納入了198例AI患者，分別以1 mg DST后皮質(zhì)醇濃度50 nmol/L (1.8 μg/dl)和138 nmol/L (5.0 μg/dl)為切點，將患者分為無功能腺瘤組、中間表型組和SCS組，定期評估患者皮質(zhì)醇水平，在最后一次評估后，將相較第一次分泌模式有進展的另設(shè)為惡化組(worsened group)。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定的無功能腺瘤組相比，穩(wěn)定的中間表型/SCS組患者的生存率明顯降低(57.0%比91.2%)。關(guān)于心血管特異性死亡率的亞組分析也揭示了相同的趨勢，惡化組、穩(wěn)定的中間表型/SCS組、穩(wěn)定的無功能腺瘤組患者的生存率分別為60%、78.4%、97.5%，多因素分析提示，年齡(HR=1.06，95%CI： 1.01～1.12，P=0.03)和1 mg DST后皮質(zhì)醇平均水平(HR=1.10，95%CI：1.01～1.19，P=0.04)是全因死亡率的主要危險因素。Debono等[28]對納入的206例AI患者長期隨訪，最終18人死亡，而其中的17人1 mg DST后皮質(zhì)醇濃度>1.8 μg/dl。在所有患者的死因中，動脈粥樣硬化性心血管疾病和感染(主要為肺炎)占絕大部分，分別為50%和33%。該研究還分析得出患者的生存率隨1 mg DST后皮質(zhì)醇濃度的升高顯著降低。

高皮質(zhì)醇狀態(tài)對心血管系統(tǒng)的不利影響在庫欣綜合征中已經(jīng)被證實，并且導(dǎo)致了一系列臨床相關(guān)的心血管事件[21]。現(xiàn)有資料表明，心血管事件是SCS患者的最常見死因[29]。一項關(guān)于SCS與心血管事件之間關(guān)系的橫斷面研究，共納入348例AI患者，根據(jù)分泌模式分為無功能腺瘤組、中間表型組和SCS組，結(jié)果顯示，3組患者冠心病的發(fā)生率逐漸增加，SCS是冠心病發(fā)生的獨立危險因素[25]。另一項回顧性多中心研究，納入了206例AI患者，平均隨訪時間6年，其結(jié)果顯示，與非SCS患者相比，SCS患者的心血管事件發(fā)生率更高，且存在獨立相關(guān)(OR=3.1，95%CI：1.1～9.0，P<0.05)，從而導(dǎo)致更高的死亡率[30]。

盡管以上研究存在許多局限性，但仍帶來一些啟示：即便是初篩為無功能腺瘤的患者，也有發(fā)展為SCS的可能，為定期行1 mg DST進行皮質(zhì)醇水平評估、并長期隨訪的必要性提供了依據(jù)；皮質(zhì)醇水平可能是SCS患者全因死亡率，尤其是心血管死亡率的重要危險因素，因此有效地控制患者的高皮質(zhì)醇狀態(tài)尤為重要。

對于伴有AI的SCS患者，治療手段主要為手術(shù)切除腎上腺和保守治療。Chiodini等[31]的一項回顧性研究，將所有AI患者分為4組：接受手術(shù)的SCS (n=25)、接受手術(shù)的非SCS(n=30)、未手術(shù)的SCS(n=16)和未手術(shù)的非SCS(n=37)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未手術(shù)組相比，接受手術(shù)的SCS和非SCS患者，其血壓和血糖水平均得到了明顯改善，提示合并代謝異常的AI患者，能通過手術(shù)治療得到獲益。

Toniato等[32]的一項為期15年的前瞻性隨機研究，報道了行腹腔鏡腎上腺切除術(shù)的SCS患者，術(shù)后糖尿病、高血壓、高脂血癥和肥胖均有不同程度的恢復(fù)或改善，而在保守治療組，并發(fā)癥沒有得到改善，甚至在個別患者有所加重。另外，也有多個研究報道了相似的結(jié)果，在腎上腺切除術(shù)后SCS患者的代謝指標(biāo)得到改善[33-34]。但這些研究多為橫斷面或回顧性設(shè)計，手術(shù)治療的終點事件和結(jié)果的定義不充分，且往往缺乏術(shù)后的皮質(zhì)醇水平檢測，各研究隨訪時間也不同，更為重要的是，SCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此得出的結(jié)論也存在很大差異。手術(shù)干預(yù)對SCS相關(guān)代謝異常是否有益，尚無足夠證據(jù)，仍需開展更多的大樣本隨機對照研究，以進一步驗證手術(shù)對SCS患者的獲益。

2016年ESE/ENSAT聯(lián)合發(fā)布的腎上腺意外瘤指南中，建議對“自主皮質(zhì)醇分泌”患者采取個體化的治療方式，結(jié)合患者的年齡、合并癥的發(fā)病時間和進展及其控制程度，以及器官損傷的存在和程度等因素，決定是否手術(shù)[3]。建議對1 mg DST后皮質(zhì)醇水平大于138 nmol/L(5.0 μg/dl)且存在至少兩種可能與皮質(zhì)醇過量有關(guān)的合并癥(如糖尿病、高血壓、肥胖、骨質(zhì)疏松)，其中至少有一項藥物控制不佳的患者行手術(shù)治療。也有一些專家認(rèn)為應(yīng)該采取更積極的方法，如對年輕的可能存在自主皮質(zhì)醇分泌的患者，即使相關(guān)合并癥較少或正在使用藥物治療，也應(yīng)手術(shù)干預(yù)。

綜上所述，SCS患者常存在不同程度的代謝異常、心血管事件和死亡率上升，且可能與皮質(zhì)醇水平密切相關(guān)。目前普遍認(rèn)為手術(shù)干預(yù)是改善SCS患者皮質(zhì)醇水平及不良預(yù)后的最佳方式，但其適應(yīng)證仍需進一步明確，需要更多大樣本、長期隨訪的前瞻性干預(yù)研究，為臨床診治提供準(zhǔn)確的依據(jù)。