于子情 孫鐵英

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院100010

獲得性免疫缺陷病毒感染 (human immunodeficiency virus,HIV)感染和COPD,作為全球問題的重要性與日俱增。截止2010年[1-2]COPD 從1990年世界第四大死亡原因上升為世界第三。在1990～2010年,艾滋病作為全球死亡原因上升幅度更大,已經(jīng)從第35位上升到第6位。近年來越來越多的研究顯示,HIV 感染是COPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,二者之間相關(guān)的機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)就 HIV 感染與COPD 之間相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HIV感染與COPD的流行病學(xué)

近年來,越來越多的人提出HIV 感染者COPD 患病率增高。一項(xiàng)薈萃分析納入了來自WHO 分布區(qū)域的30項(xiàng)研究共計(jì)151 686例受試者,COPD 總體患病率依據(jù)正常下限診斷為10.5% (95%CI：6.2～15.7),依據(jù)固定比值診斷為10.6% (95%CI：6.9～15.0)。COPD 在歐洲以及在當(dāng)前或者曾經(jīng)吸煙者中患病率更高,并且隨著收入水平的提高和可檢測(cè)到艾滋病毒載量的參與者比例的增加而增加。HIV 感染組患者的COPD 患病率顯著高于HIV 陰性對(duì)照組 (合并OR為1.14;95%CI：1.05～1.25;I2=63.5%;11項(xiàng)研究)校正煙草消費(fèi)量后COPD 患病率仍然增高 (合并OR為2.58;95%CI：1.05～6.35;I2=74.9%;4 項(xiàng)研究)。目前二者之間相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

2 HIV感染與COPD相關(guān)機(jī)制

2.1 HIV 感染加速肺部老化 端粒酶長(zhǎng)度 (absolute telomere length,a TL)作為復(fù)制衰老的量度是由重復(fù)的TTAGGG 序列組成,位于染色體的末端,在細(xì)胞分裂過程中保證結(jié)構(gòu)完整性。對(duì)于每個(gè)分裂周期,復(fù)制這些末端的保真度是不完美的,每個(gè)分區(qū)損失大約25～200個(gè)堿基對(duì)(base pairs,bp)[3],最終達(dá)到關(guān)鍵的端粒長(zhǎng)度,從而細(xì)胞增殖停止并且細(xì)胞凋亡隨之發(fā)生。Liu等[4]通過測(cè)量了來自231例HIV 感染成人的外周白細(xì)胞的絕對(duì)端粒長(zhǎng)度,與691名未感染HIV 的受試者相比,HIV 感染患者的平均a TL明顯縮短27 kbp/基因組 (P＜0.001),艾滋病毒攜帶者 (persons living with human immunodeficiency virus,PLWH)中的外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度明顯短于HIV 陰性對(duì)照受試者,肺功能的嚴(yán)重程度通過1 秒內(nèi)的用力呼氣量(forced expiratory volume in 1s,FEV1)與端粒長(zhǎng)度減少相關(guān)。Xu等[5]對(duì)24例艾滋病病毒感染者和41例艾滋病毒陰性參與者,利用通過胸部計(jì)算機(jī)斷層攝影掃描進(jìn)行定位,并排除有肺結(jié)節(jié)、腫塊或浸潤(rùn),通過支氣管鏡檢查進(jìn)行細(xì)胞學(xué)刷洗獲得小氣道上皮 (Small airway epithelium,SAE)細(xì)胞,利用定量聚合酶鏈反應(yīng)方法測(cè)量氣道上皮細(xì)胞端粒長(zhǎng)度,發(fā)現(xiàn)端粒長(zhǎng)度明顯縮短。出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能解釋：HIV 加速小氣道中的上皮細(xì)胞更新,或者HIV 影響產(chǎn)生SAE的基底干/祖細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度。這些可能性中的任何一種都可能是病毒本身的結(jié)果。SAE 中復(fù)制衰老是否有助于PLWH 內(nèi)未來COPD 的發(fā)展需要更大的前瞻性和縱向研究。

2.2 HIV 感染促進(jìn)肺部慢性炎癥 氣道上皮充當(dāng)物理屏障保護(hù)肺免受外部環(huán)境的影響。這種區(qū)分作用通過細(xì)胞-細(xì)胞間連接作用包括緊密連接,黏附連接和橋粒的上皮實(shí)現(xiàn)。這些連接點(diǎn),特別是緊密連接點(diǎn)和黏附連接點(diǎn),也將上皮細(xì)胞的頂端和基底膜分開,從而有助于維持細(xì)胞的極性。細(xì)胞間的連接損傷可以允許某些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子與其通常受空間限制的受體相互作用,從而增加上皮的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),使其得以修復(fù)[6-7]。E-鈣黏蛋白是黏附連接中的關(guān)鍵跨膜蛋白,在調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞黏附以及啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)作用起著關(guān)鍵作用,這些信號(hào)級(jí)聯(lián)在組織重塑和修復(fù)中起關(guān)鍵作用[8]。根據(jù)病毒進(jìn)入細(xì)胞的共同受體對(duì)HIV 毒株進(jìn)行分類,X4向性病毒使用CXCR4 共受體進(jìn)入細(xì)胞,而R5 病毒使用CCR5共受體。Brune等[8]分別從支氣管鏡刷檢標(biāo)本液中分離出正常人原代支氣管上皮細(xì)胞和HIV 感染者的原代肺上皮細(xì)胞,并將其融合,使其在氣-液界面上分化,以評(píng)估HIV 對(duì)肺上皮細(xì)胞的影響。發(fā)現(xiàn)HIV 病毒以劑量和時(shí)間依賴的方式改變氣道上皮細(xì)胞的細(xì)胞旁路通透性,降低E-鈣黏蛋白濃度。氣道上皮細(xì)胞依賴CXCR4將X4向性病毒內(nèi)化,破壞肺氣道上皮,產(chǎn)生促炎性上皮細(xì)胞,從而證明HIV 通過與肺上皮CXCR4受體相互作用來改變細(xì)胞黏附連接并激活促炎信號(hào)傳導(dǎo)途徑,這些變化可能導(dǎo)致氣道局部炎癥,導(dǎo)致HIV 患者肺功能下降,從而促進(jìn)COPD 的發(fā)展。

2.3 HIV 感染致肺部微生物組發(fā)生改變 微生物定植可能在HIV 感染患者的COPD 發(fā)病機(jī)制中起作用。Cui等[2]通過對(duì)65 例 HIV 感染者進(jìn)行口腔沖洗 (oral washes,OW)、誘導(dǎo)痰 (induced sputa,IS)支氣管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavages,BAL),進(jìn)行了18S和內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔測(cè)序,發(fā)現(xiàn)肺孢子蟲和其他真菌在HIV 感染者合并COPD 的患者中檢出率明顯升高。Sze等[9]通過對(duì)21 例HIV 感染者進(jìn)行支氣管刷采集進(jìn)行微生物組進(jìn)行分析,表明HIV 肺部微生物群與宿主特異性免疫反應(yīng)有關(guān)。但是這一反應(yīng)是否也在非艾滋病毒感染者身上出現(xiàn),需要進(jìn)一步研究。Morris等[10]在42例HIV 感染者的隊(duì)列中,通過口腔清洗或誘導(dǎo)痰,利用PCR 技術(shù)檢測(cè)線粒體大亞基r RNA,在具有肺孢子蟲的患者中氣流受限更加明顯。在HIV 感染的獼猴模型[11]中,被肺孢子蟲定植的獼猴 (檢測(cè)肺部或氣道樣本中的肺孢子蟲DNA)會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的氣流阻塞和肺氣腫。

2.4 氧化應(yīng)激 有文獻(xiàn)證明HIV 與氧化應(yīng)激有關(guān)[12],肺部氧化劑/抗氧化劑失衡可能是氣道損傷的可能機(jī)制之一。Cota-Gomez等[13]、Lassiter等[14],通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)HIV,特別是gp120,能夠引起氧化應(yīng)激和肺泡上皮屏障功能障礙,而抗氧化劑谷胱甘肽 (glutathione,GSH)在HIV 血清反應(yīng)陽(yáng)性的個(gè)體的血清[15-16]和肺部[17-18]均會(huì)減少,可能不會(huì)恢復(fù)正常的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (antiretroviral therapy,ART)[19]。同時(shí),在 HIV 血清陽(yáng)性吸煙者和非吸煙患者的具有更多肺氣腫的肺上葉中存在代償性GSH 反應(yīng)[20]。氧化應(yīng)激參與COPD 的發(fā)病機(jī)制。例如,GSH 被減少與受損的核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子反應(yīng)相關(guān)[21],這一點(diǎn)也在HIV 感染中被證實(shí)[12]。氧化應(yīng)激的與抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸相關(guān)性以被證實(shí),這一點(diǎn)可以減少 COPD 惡化[22]。

2.5 免疫激活 持續(xù)存在于高效逆轉(zhuǎn)錄療法 (highly active antiretroviral therapy,HAART)的免疫激活可能與COPD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Diaz等[23]觀察 HIV 肺氣腫與肺部細(xì)胞毒性T 細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān),這與Leung等[24]、Attia等[25]研究發(fā)現(xiàn)是一致的：肺功能異常與異常免疫激活方式包括CD8 T 細(xì)胞活化,CD4 T 細(xì)胞死亡受體表達(dá)以及在痰、灌洗液、血液中IL-6、sCD14、D-二聚體的水平。艾滋病毒引起的炎癥在實(shí)質(zhì)損害中的重要性得到了一項(xiàng)研究的支持,該研究分別對(duì)吸煙者和從不吸煙者進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)在不吸煙人群中一氧化碳擴(kuò)散能力 (carbon monoxide diffusing capacity,DLCO)受損,并且在這組人群中,DLCO 與氣道炎癥相關(guān),但與吸煙者中肺氣腫的FEV1/用力肺活量 (forced vital capacity,FVC)的比值或CT 測(cè)量無關(guān)[26]。

2.6 HIV 病毒蛋白直接作用 HIV 病毒及其分泌的蛋白質(zhì)也可能直接導(dǎo)致肺損傷。gp120 可誘導(dǎo)氣管上皮細(xì)胞分泌黏液并對(duì)其造成損傷[27-28],并且在肺的肺氣腫區(qū)域檢測(cè)更高水平的HIV RNA[29]。這一發(fā)現(xiàn)不僅與接受高效逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有關(guān),還有研究發(fā)現(xiàn)接受HAART 治療的獼猴和病毒抑制的個(gè)體的肺泡空間可能是一個(gè)具有持續(xù)病毒復(fù)制的獨(dú)特隔間[30-31]。

2.7 Alpha-1抗胰蛋白酶 (alpha-1 antitrypsin,AAT)缺乏 AAT 是人體中最豐富的絲氨酸蛋白酶抑制劑,其主要功能是保護(hù)肺免受中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的蛋白水解損傷。AAT 缺乏與COPD 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Thudium 等[32]通過測(cè)定1 011例HIV 感染者以及1 192例HIV 未感染者的Alpha-1抗胰蛋白酶并進(jìn)行肺功能檢查,研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染與AAT 濃度升高獨(dú)立相關(guān)。AAT 似乎沒有降低肺功能或者降低HIV 病毒攜帶者 (people living with HIV,PLWH)中 CD4T 細(xì)胞計(jì)數(shù)。Stephenson 等[33]通過對(duì) 21 例 HIV(+)和29例HIV (-)患者的血漿及支氣管肺泡灌洗液中AAT 水平,發(fā)現(xiàn)無論是否存在肺氣腫,與HIV (-)患者相比,HIV (+)患者BALF 中總AAT 升高,但是血漿中AAT 并不升高。在HIV (+)患者的BALF 中檢測(cè)到更高含量的氧化形式的AAT,這可能是Alpha-1抗胰蛋白酶活性降低的原因。這些研究結(jié)果表明,在HIV 感染的患者中的肺部,AAT 的翻譯后修飾導(dǎo)致這種關(guān)鍵彈性蛋白酶抑制劑的 “功能缺陷”,可能有助于肺氣腫的發(fā)展。

3 小結(jié)與展望

時(shí)至今日,與HIV 感染相關(guān)的肺部健康惡化的發(fā)病機(jī)制仍需充分闡明,可能需要采用新的動(dòng)物模型。需要更大樣本量的前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步探討。明確二者之間的病理機(jī)制,有望探尋COPD 治療新靶點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突