劉丹 王瑋

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,沈陽(yáng)110001

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA)主要表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)上氣道全部或部分塌陷所致的呼吸暫停或低通氣,使機(jī)體反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1]。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為胃或者十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適和/或并發(fā)癥,典型癥狀為燒心和反流,常見(jiàn)病因包括食管抗反流功能失調(diào)、食管酸清除異常、食管黏膜防御破壞等[2]。GERD是OSA 的一種常見(jiàn)并發(fā)癥,OSA 患者合并胃食管反流現(xiàn)象遠(yuǎn)高于普通人群[3-4],而其中機(jī)制仍然不明確,爭(zhēng)議頗多。現(xiàn)結(jié)合近年最新研究進(jìn)展,將OSA 患者合并GERD 的發(fā)生機(jī)制及臨床診治進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

OSA 和GERD 兩者關(guān)系密切,Heinemeann等[5]報(bào)道70%OSA 患者合并GERD,有國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)50%的OSA 患者合并GERD 癥狀[6]。對(duì)331例OSA 患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),夜間胃食管反流的發(fā)生率為62%,給予經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣 (continuous positiveairway pressure,CPAP)治療OSA 后,夜間胃食管反流發(fā)生率降低了48%[7]。Ing等[8]對(duì)63例 OSA 組和41 例對(duì)照組進(jìn)行8 h單通道食管pH 監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)OSA 組較對(duì)照組發(fā)生更多反流事件次數(shù) (115 比23,P＜0.001)。Teramoto等[4]發(fā)現(xiàn)相同的年齡和體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)條件下,對(duì)照組發(fā)生反流現(xiàn)象的患者比例為8%,而OSA 組為24%,可見(jiàn)反流事件在OSA 患者中更為高發(fā)。Shepherd等[3]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)頻繁的夜間胃食管反流與OSA 嚴(yán)重程度相關(guān),中度OSA 患者發(fā)生頻繁夜間GER 的風(fēng)險(xiǎn)是輕度的1.9倍,而重度OSA 患者相對(duì)于輕度則達(dá)3倍,并且經(jīng)CPAP治療后,頻繁夜間GER 發(fā)生率從9%降到3.8%。這些研究提示OSA 可能是促進(jìn)GERD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 OSA促進(jìn)GERD發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

OSA 患者中GERD 的高發(fā)引發(fā)了關(guān)于兩者相關(guān)性的探討,而治療OSA 減輕了胃食管反流癥狀,降低了胃食管反流的發(fā)生率,提示OSA 很可能促進(jìn)了GERD 的發(fā)生發(fā)展,雖然具體機(jī)制仍不清,近年來(lái)的研究表明OSA 引起GERD的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

2.1 壓力梯度改變 OSA 患者睡眠期間發(fā)生上氣道塌陷,氣道阻力增加,患者往往用力呼吸,使胸內(nèi)負(fù)壓、跨膈壓增加,相應(yīng)使食管內(nèi)負(fù)壓增加,致使胃內(nèi)容物易反流入食管,因此壓力梯度改變可能是引起GERD 的主要原因[2]。但是Ing等[8]對(duì)63例患者和41例對(duì)照組進(jìn)行同步多導(dǎo)睡眠及食管pH 監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)：46.6%的反流事件與呼吸暫停事件無(wú)時(shí)間上聯(lián)系,11.3%的患者在呼吸暫停及低通氣事件前發(fā)生反流 (1 min內(nèi)),29.7%的患者在呼吸暫停及低通氣事件后發(fā)生反流 (1 min內(nèi)),只有12.4%的患者同時(shí)出現(xiàn)反流與呼吸暫?；虻屯馐录＿@意味著除了壓力梯度改變,仍然存在著其他因素影響反流。

2.2 食管下括約肌 (low esophageal sphincter,LES)功能失調(diào) LES位于胃和食管下端的連接處,是胃食管反流的抵御屏障[2]。膈肌通過(guò)膈食管韌帶與LES相連,在睡眠呼吸暫停期間,膈肌做功增加,會(huì)通過(guò)頻繁改變食管食管韌帶的位置,導(dǎo)致食管韌帶結(jié)構(gòu)不可逆改變,而使賁門肌、LES張力失調(diào)[1]。LES一過(guò)性松弛(transient low esophagealsphincter relaxation,TLESR)被認(rèn)為是引發(fā)GERD的主要病理生理學(xué)機(jī)制[9]。多項(xiàng)研究認(rèn)為OSA 患者的夜間微覺(jué)醒與淺睡眠都可誘發(fā)TLESR,引起胃酸反流[10-11]。隨著對(duì)低氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia-inducible factors,HIFs)和核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB)參與低氧誘導(dǎo)炎癥通路的研究,低氧與炎癥之間的關(guān)系逐漸被人所關(guān)注。Dombkowski等[12]研究發(fā)現(xiàn),低氧可有效降低胃食管括約肌收縮頻率,血管活性肽、胰高血糖素樣肽升高并作用于消化道,導(dǎo)致消化道括約肌松弛及胃排空減慢,進(jìn)而誘發(fā)或加重GERD。多項(xiàng)動(dòng)物研究提示OSA 反復(fù)夜間低氧使體內(nèi)形成系統(tǒng)性炎癥,IL-1β等炎癥介質(zhì)顯著增加[13-14]。在貓急性食管炎模型中,IL-1β表達(dá)上升,誘導(dǎo)H2O2產(chǎn)生增加,從而可影響Ca2+釋放和增加前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)合成,導(dǎo)致LES張力降低[15]。此外,Almendros等[16]發(fā)現(xiàn)在小鼠OSA 模型中,喉組織IL-1β基因表達(dá)水平是對(duì)照組的47倍,提示OSA 模型存在喉咽部局部炎癥。由上可知,OSA 患者存在的系統(tǒng)及局部炎癥可能通過(guò)影響LES張力,進(jìn)而導(dǎo)致食管屏障功能損傷。

2.3 胃食管黏膜防御屏障損傷 食管的血供對(duì)食管黏膜的防御機(jī)制具有重要影響,食管血流決定了黏膜對(duì)胃酸等有害物質(zhì)的抵抗力及維持微循環(huán)的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)食管發(fā)生急性血流量減少時(shí),不僅引起慢性缺氧導(dǎo)致組織直接損傷,活性氧生成增加也產(chǎn)生再灌注損傷[17]。OSA 引起的間歇低氧以循環(huán)性低氧復(fù)氧為特征,與缺血再灌注損傷相似,會(huì)增加活性氧的產(chǎn)生,激活炎癥介質(zhì)的釋放,損傷血管功能[18]。Oparin等[19]發(fā)現(xiàn)患有缺血性心臟病并發(fā)GERD 的患者,血清內(nèi)皮素1和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物水平顯著增加,一氧化氮代謝物水平降低和局部血流量下降,提示內(nèi)皮功能障礙引起的食管黏膜缺氧會(huì)導(dǎo)致食管組織阻力降低和LES功能障礙,可能促進(jìn)GERD 的發(fā)生。因此OSA 導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙可能是GERD 發(fā)生發(fā)展的因素之一。

2.4 自主神經(jīng)功能紊亂 多項(xiàng)研究提示GERD 與自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)[20-21]。LES由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同支配,副交感神經(jīng)系統(tǒng)中尤其是迷走神經(jīng)通路對(duì)LES的調(diào)控起重要作用。Dobrek等[20]通過(guò)比較GERD 組與對(duì)照組的心率變異率 (heart rate variability,HRV),認(rèn)為自主神經(jīng)失調(diào)會(huì)促進(jìn)GERD 的發(fā)生,尤其是副交感神經(jīng)活性下降會(huì)損傷LES收縮并引起TLESR,是引起GERD 的主要原因。同時(shí),應(yīng)用抗膽堿藥物 (阿托品)下降成人的LES壓力,進(jìn)一步表明副交感神經(jīng)活性下降可能與GERD 的發(fā)生有關(guān)[22]。研究顯示OSA 患者存在自主神經(jīng)功能失調(diào)[23]。Trimer等[24]通過(guò)分析HRV,發(fā)現(xiàn)輕中度OSA 成年患者交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)、副交感神經(jīng)活動(dòng)下降。涉及的機(jī)制可能為OSA 導(dǎo)致腦干和大腦皮層的自主神經(jīng)調(diào)控中樞發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)改變。在近年來(lái)的研究中,使用顯微攝影和高分辨率功能磁共振成像測(cè)量OSA 患者腦干活動(dòng),當(dāng)肌肉交感神經(jīng)活性增加時(shí),在延髓中縫核、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和背外側(cè)腦橋等區(qū)域的血氧水平依賴性信號(hào)降低,同時(shí)這些腦干區(qū)域的灰質(zhì)密度顯著增加[25]。除了腦干損傷,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)OSA 患者存在前扣帶區(qū)和島葉等皮質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)和功能損傷[25-26]。前扣帶區(qū)和島葉皮質(zhì)區(qū)在人體自主調(diào)控中發(fā)揮重要作用,前扣帶回能投射到下丘腦等自主系統(tǒng)調(diào)控區(qū),島葉區(qū)與扣帶皮質(zhì)后部、延髓頭側(cè)腹外側(cè)區(qū)和背外側(cè)腦橋關(guān)系密切[25]。此外,在動(dòng)物OSA 模型中,30 d慢性間歇低氧誘發(fā)神經(jīng)激活標(biāo)志物c-fos在內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶皮質(zhì)區(qū)和島葉皮質(zhì)區(qū)等處表達(dá)[27]。上述結(jié)果表明OSA 可通過(guò)影響外周及中樞導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),促進(jìn)GERD 的發(fā)生發(fā)展。

2.5 胃代償 “通氣” OSA 的另一個(gè)顯著的特征為高碳酸血癥,有研究發(fā)現(xiàn)高碳酸酸中毒增加胃酸分泌、改變胃動(dòng)力,并且減弱 LES 張力[28]。Dean[29]在2010 年提出胃CO2通氣理論,該理論描述了在呼吸性酸中毒時(shí),由孤束核及迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核組成的尾側(cè)孤立復(fù)合體神經(jīng)元控制著從血液中清除二氧化碳的各種胃食管反射,引起尾側(cè)孤立復(fù)合體/迷走神經(jīng)介導(dǎo)食管下括約肌一過(guò)性松弛,當(dāng)呼吸肌收縮時(shí),腹部 (胃)受壓產(chǎn)生增大的腹-食管壓力梯度而向上排出胃CO2。

2.6 其他 此外,食管裂孔疝 (hiatal hernias,HH)、幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori,HP)感染也可能是OSA與GERD 之間的鏈接點(diǎn)[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)HH 會(huì)增加反流事件,損傷LES的屏障功能[30]。在日本的一項(xiàng)回顧性橫斷面研究中,Zenda等[32]通過(guò)內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)在OSA 患者中食管炎和HH 的患病率分別為35.7%和78.6%,并且多變量分析證實(shí)OSA 是唯一與HH 顯著相關(guān)的變量,OSA 與HH 的共存使患反流性食管炎的風(fēng)險(xiǎn)增加3.59倍。Polat等[31]發(fā)現(xiàn)82.5%的GERD 患者HP感染陽(yáng)性,提示HP 的感染可能影響GERD 的發(fā)生發(fā)展。Unal等[33]在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中,發(fā)現(xiàn)89.5%的OSA 患者血清HP陽(yáng)性,發(fā)現(xiàn)HP感染與OSA 之間存在高度相關(guān)性。但是OSA 是否通過(guò)HH、HP影響GERD 的進(jìn)展仍需更多探究。

3 GERD對(duì)OSA的影響作用

此外,GERD 對(duì)OSA 的發(fā)生進(jìn)展也可存在一定影響。一項(xiàng)韓國(guó)的研究表明,GERD 患者相對(duì)于對(duì)照組增加近8%的患OSA 風(fēng)險(xiǎn)[34]。Kim 等[35]通過(guò)內(nèi)鏡證實(shí)胃食管反流組患者比對(duì)照組具有更高的暫停低通氣指數(shù)、更長(zhǎng)的暫停時(shí)間、更低的氧飽和度及氧飽和度指數(shù),同時(shí)導(dǎo)致更差的睡眠質(zhì)量。Senior等[36]對(duì)OSA 合并GERD 患者應(yīng)用奧美拉唑治療,30 d后發(fā)現(xiàn)呼吸暫停指數(shù) (apnea index,AI)平均下降31%。在輕度OSA 合并GERD 的患者中,雷貝拉唑20 mg,2次/d,持續(xù)2個(gè)月不僅改善上呼吸道異常,而且睡眠質(zhì)量的客觀和主觀參數(shù)也有提高[37]。GERD 加重OSA 的機(jī)制可能為：(1)當(dāng)發(fā)生胃食管反流時(shí),酸性內(nèi)容物損傷上氣道黏膜,導(dǎo)致上氣道組織水腫和炎癥,進(jìn)而加重氣道阻塞程度[38]。 (2)胃食管反流物刺激腔內(nèi)感受器,激活迷走神經(jīng),反射引起氣道收縮[1]。

4 結(jié)語(yǔ)

總之,OSA 可通過(guò)壓力梯度改變、防御屏障受損、自主神經(jīng)功能失調(diào)等因素促進(jìn)GERD 的發(fā)生發(fā)展,反之GERD 的存在也可能會(huì)影響 OSA。這意味著 OSA 和GERD 易形成惡性循環(huán),治療其中一個(gè)疾病有助于改善彼此的癥狀。因此,對(duì)于OSA 患者合并GERD 癥狀,使得病情更為復(fù)雜,應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查,及早進(jìn)行治療。

盡管眾多的臨床現(xiàn)象證實(shí)OSA 與GERD 之間的密切聯(lián)系,但是OSA 與GERD 之間是否存在因果關(guān)系也存在頗多爭(zhēng)議,Penzel等[39]通過(guò)雙通道pH 監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)反流事件與呼吸事件在時(shí)間上并不吻合,Shepherd等[40]也發(fā)現(xiàn)上氣道阻塞與夜間反流事件并不直接相關(guān),當(dāng)發(fā)生阻塞性呼吸事件時(shí),LES的屏障作用增強(qiáng),尤其是吸氣努力增加時(shí)。也有研究認(rèn)為OSA 與GERD 無(wú)直接關(guān)系,共同發(fā)病因素如肥胖等是兩者之間的鏈接點(diǎn)[41]。這些結(jié)果相異的實(shí)驗(yàn)結(jié)論,可能與OSA 患者群體間的差異性、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。所以,我們需要提高對(duì)OSA 及GERD 兩者之間聯(lián)系的認(rèn)識(shí),通過(guò)進(jìn)行大規(guī)模多中心前瞻性的臨床研究,以明確兩者的因果關(guān)系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突