伏立康唑?qū)φ婢腥镜牟煌盟幏椒ǚ治?/h1>
2019-03-18 17:04陳冬梅
廣州醫(yī)藥 2019年3期
陳冬梅 張 慶
中山市小欖人民醫(yī)院藥劑科(中山 528415)
伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥[1]，是在氟康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑環(huán)部分，并增加了1個α-甲基制備而成，與目前國內(nèi)市場上的抗真菌藥相比，其“高效低毒”的特點(diǎn)受到臨床廣泛關(guān)注。2008年美國感染病學(xué)會(IDSA)制定的曲霉病治療指南中將伏立康唑列為侵襲性曲霉病的首選[2]。然而，伏立康唑非線性藥動學(xué)特點(diǎn)，個體間血藥濃度差異較大，也為臨床治療帶來較大困難?，F(xiàn)介紹1例因改變用藥方法使伏立康唑血藥濃度達(dá)標(biāo)、療效改善的病例如下：
1 資料與方法
患者盧XX，男，69歲，體質(zhì)量60 kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促3年，加重2天”于2017-10-11入住呼吸內(nèi)科?；颊?年前無誘因后突然出現(xiàn)胸悶、氣促，活動后加重，伴反復(fù)咳嗽、咳白色泡沫痰，痰量多，就診于某院，診斷為“氣促查因，貧血”，經(jīng)予對癥治療后上述癥狀可控制，后反復(fù)發(fā)作，多次醫(yī)院治療(具體不詳)。2017- 08- 07上述癥狀再發(fā)且進(jìn)行性加重，就診于某院呼吸內(nèi)科，住院期間診斷為肺部真菌感染，GM試驗確診為曲霉菌，伏立康唑敏感。使用伏立康唑片200 mg，2次/日抗真菌治療，2017-8-22帶口服藥物(其中伏立康唑片200 mg， 2次/日)出院序貫治療，2017-10-11上述癥狀再發(fā)，就診呼吸內(nèi)科?；颊呒韧械矸蹣幼?、多發(fā)性骨髓瘤、地中海貧血、高血壓等病史。否認(rèn)食物及藥物不良史。胸部CT初步結(jié)果1.雙肺多發(fā)炎癥并部分實變，雙肺下葉及右肺上葉為著，較前進(jìn)展；2.雙肺多發(fā)肺氣腫(間隔旁型)，基本同前。入院后先后予頭孢哌酮他唑巴坦2.25 g， 2次/日、替考拉寧0.4 g,1次/日、口服伏立康唑250 mg， 2次/日、亞胺培南西司他丁1 g，3次/日抗感染治療，并予氨溴索注射液 30 mg，2次/日化痰、雙環(huán)醇片 50 mg，3次/日鼻飼，鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)液佳維體 200 mL， q2h等對癥支持治療?；颊咦?017年8月22日出院后一直口服伏立康唑抗真菌感染至該次住院，用藥時間近兩月，共檢測伏立康唑血藥濃度三次，2017-8-18為0.95 μg/mL，2017-9-27為0.26 μg/mL，2017-10-11為0.38 μg/mL。2017-8-12至2017-9-27伏立康唑用藥劑量為200 mg，2次/日，2017-9-27至該次住院，伏立康唑的口服劑量調(diào)整為250 mg，2次/日，2017-10-11檢測伏立康唑血藥濃度后住院，住院后，臨床藥師關(guān)注到該患者伏立康唑血藥濃度長期不達(dá)標(biāo)，經(jīng)過詳細(xì)咨詢患者用藥史及用藥情況，綜合分析，考慮患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)、療效不佳可能與其服藥方法相關(guān)，與患者良好溝通后改變患者的用藥方法，具體為患者晨起服用伏立康唑250 mg，1小時后鼻飼食物，晚上8點(diǎn)后不再鼻飼任何食物，包括營養(yǎng)劑，晚上10點(diǎn)服用伏立康唑250 mg，后入睡休息。直至第二天早上再次按照該用藥方法給藥。6天后，2017-10-17檢測伏立康唑血藥濃度為2.52 μg/mL，血藥濃度達(dá)標(biāo)，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
2 討 論
2.1 伏立康唑正確用藥方法
伏立康唑作為肺曲霉菌的首選敏感治療用藥，按照伏立康唑的說明書所示應(yīng)該給予首日負(fù)荷劑量6 mg/kg，2次/日，24小時后，患者體質(zhì)量≥40 kg，維持劑量每天給藥2次，每次200 mg，要求空腹服藥。伏立康唑的達(dá)標(biāo)血藥濃度為1～5 μg/mL。該患者體質(zhì)量60 kg，服藥近兩月，維持服藥劑量為200 mg，2次/日,2017-9-27調(diào)整為250 mg，2/日，三次監(jiān)測伏立康唑血藥濃度均在1 μg/mL以下，而且該次入院復(fù)查CT肺部炎癥較前進(jìn)展，提示抗真菌治療并未獲益，患者從2017年8月住院期間確診為曲霉菌感染后一直服用敏感藥物伏立康唑抗真菌治療，至今已近兩月，伏立康唑使用有明確指征，治療劑量合理，療程足夠，但伏立康唑血藥濃度一直不達(dá)標(biāo)，患者沒有達(dá)到預(yù)期治療效果。該次住院，臨床醫(yī)生考慮再次增加劑量，但臨床藥師考慮到伏立康唑的不良反應(yīng)是隨著劑量增加而增加，而影響伏立康唑血藥濃度原因很多，基于安全用藥的前提，藥師建議臨床醫(yī)生先排除影響因素，再考慮增加劑量。臨床醫(yī)生接納意見。
2.2 患者用藥具體情況
臨床藥師床邊與患者溝通，了解服藥過程，患者自2017-8-22出院后，每月定期回院復(fù)診并取藥，藥品包括伏立康唑、雙環(huán)醇及桉檸蒎軟膠囊。每天按時服藥，伏立康唑每天早晚兩次，每次200 mg，2017-9-27后由于伏立康唑血藥濃度不達(dá)標(biāo)，伏立康唑用藥劑量調(diào)整為250 mg/次，每天2次，雙環(huán)醇50 mg/次，每天3次，桉檸蒎軟膠囊0.3 g/次，每天3次，均為鼻飼管給藥，鼻飼營養(yǎng)液前15分鐘給藥?；颊呙刻煲?guī)律服藥，并未發(fā)生漏服現(xiàn)象。鼻飼營養(yǎng)餐是2小時一次，其中包括腸內(nèi)營養(yǎng)液佳維體，及打碎的食物如肉末、牛奶、米粥等。最近并未出現(xiàn)腹瀉或嘔吐現(xiàn)象。根據(jù)上述患者用藥過程，可知患者自從服用伏立康唑抗真菌治療后，一直是維持劑量治療，那么可首先排除由于劑量不足導(dǎo)致療效不佳的因素。
2.3 伏立康唑血藥濃度的影響因素
2.3.1 藥物的代謝 排除藥物劑量不足的因素后，臨床藥師考慮是否存在藥物的吸收代謝對療效的影響。首先考慮藥物代謝的影響。藥物代謝的影響因素含機(jī)體因素如遺傳、年齡、性別、疾病等，及藥物因素，藥物因素主要指藥物代謝酶。伏立康唑主要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶代謝，該酶顯著的遺傳多態(tài)性及種族差異對伏立康唑血藥濃度個體差異造成較大影響[3]，其他如CYP2C9、CYP3A4代謝酶的遺傳多態(tài)性對其動力學(xué)的影響也有相關(guān)報道[4]。根據(jù)CYP2C19酶活性大小，可將人群分為強(qiáng)代謝和弱代謝型，而亞洲人弱代謝型人群高達(dá)15%～20%[5- 6]。國內(nèi)研究者[7]對國人CYP2C19遺傳多態(tài)性在侵襲性真菌感染患者中分布情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，近2/3國人為雜合快代謝或慢代謝型。根據(jù)臨床藥物代謝動力學(xué)[8]可知，不同基因型造成了不同的代謝表型，在臨床上主要體現(xiàn)為基因劑量效應(yīng)，服用相同劑量的藥物，弱代謝者、中等代謝者及強(qiáng)代謝者的血藥濃度依次降低?；颊呷伪O(jiān)測的伏立康唑血藥濃度數(shù)據(jù)，2017-8-18為0.95 μg/mL，2017-9-27為0.26 μg/mL，2017-10-11為0.38 μg/mL，患者服用按照體重計算的正常給藥劑量，血藥濃度均低于正常最低達(dá)標(biāo)濃度1 μg/mL，即便增加劑量，其血藥濃度并未明顯提高。該患者體內(nèi)伏立康唑代謝產(chǎn)物濃度分別是2017-8-18為0.91 μg/mL，2017-9-27為0.92 μg/mL，2017-10-11為1.77 μg/mL，其中8-18，9-27這兩個時間，伏立康唑的口服劑量同為200 mg 2次/日，9-27后調(diào)整劑量為250 mg， 2次/日。由代謝產(chǎn)物濃度可知，患者增加服藥劑量后，代謝產(chǎn)物濃度明顯提高，提示患者體內(nèi)藥物代謝功能正常，而且伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝，患者住院期間肝功能指標(biāo)正常，提示沒有其他疾病因素影響患者的代謝功能。由此可客觀排除藥物代謝因素對患者療效的影響。
2.3.2 藥物的吸收 排除藥物代謝因素后，再考慮藥物吸收因素的影響。由以上血藥濃度數(shù)據(jù)可知，2017-9-27增加伏立康唑服藥劑量為250 mg， 2次/日后，患者血藥濃度卻未有明顯提高。根據(jù)臨床藥物代謝動力學(xué)[8]，血藥濃度是測量生物利用度最直接、最客觀的方法，而生物利用度則是評價藥物吸收程度的重要方法。患者伏立康唑血藥濃度一直維持在較低水平，提示藥物生物利用度低，也可客觀認(rèn)為患者藥物吸收不佳。影響生物利用度的因素有藥劑學(xué)因素、生物學(xué)因素及食物因素，生物學(xué)因素包括胃腸道、解離度、首過效應(yīng)、病理因素等。臨床藥師了解到近期患者無腹瀉或嘔吐現(xiàn)象，無心力衰竭癥狀，首先排除病理因素對患者藥物吸收的影響。伏立康唑的口服生物利用度高，可達(dá)96%，口服后能迅速被吸收，給藥后1～2小時到達(dá)血藥峰濃度，起效較快。有研究表明[9]，與禁食相比，當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH 值改變對本品吸收無影響。口服伏立康唑的說明書上說明需在飯前1小時或者飯后1小時后服用，考慮的就是食物對伏立康唑的影響。為能達(dá)到最好生物利用度，伏立康唑應(yīng)該在飯前1小時或者飯后2小時服藥。該患者長期鼻飼管喂食，藥物碾碎后通過鼻飼管直接到達(dá)胃腸道。根據(jù)臨床藥師了解，該患者一天內(nèi)多次鼻飼喂食，食物包括肉末、牛奶及腸道混懸液佳維體等，佳維體成分包括整蛋白、高油酸、膳食纖維，含脂肪20%，所以患者喂食多為高脂肪餐?；颊叻梅⒖颠驎r間是在鼻飼營養(yǎng)液前15分鐘，藥物尚未完全吸收就已經(jīng)進(jìn)餐。所以伏立康唑并不能做到嚴(yán)格的空腹服藥，這可能就是食物影響伏立康唑的吸收，也就是影響伏立康唑血藥濃度的主要原因。
2.3.3 藥物的相互作用 除了考慮食物影響患者伏立康唑的吸收外，臨床藥師還考慮是否存在藥物相互作用影響伏立康唑的吸收，伏立康唑可經(jīng)細(xì)胞色素P450酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，同時又是這幾種酶的抑制劑，因此臨床合用同種代謝酶的底物或酶誘導(dǎo)劑、抑制劑時可能會對伏立康唑血藥濃度產(chǎn)生影響[12]。體內(nèi)由這3個酶參與代謝的藥物約占80%，所以伏立康唑很容易與其它藥物發(fā)生相互作用，從而影響藥物血漿濃度。根據(jù)臨床藥師了解，患者自2017年8月出院以來，長期鼻腸管注入口服藥僅有3種，伏立康唑200 mg， 2次/日，雙環(huán)醇 50 mg，3次/日，桉檸蒎軟膠囊0.3 g，3次/日。雙環(huán)醇經(jīng)肝臟排泄，但并非酶底物、酶抑制劑或誘導(dǎo)劑，而桉檸蒎腸溶軟膠囊經(jīng)尿排泄，所以這兩種藥和伏立康唑并不存在相互作用。所以可排除藥物相互作用對該患者伏立康唑的血藥濃度的影響。
2.3.4 結(jié)論 因此綜上所述，結(jié)合患者的實際病理生理情況，臨床藥師分析需從伏立康唑的吸收代謝著手，由于條件所限，患者暫時不能做伏立康唑代謝基因檢測，那么可以先從改善患者伏立康唑的吸收著手，而該患者吸收不好主要考慮是因為并未嚴(yán)格空腹服藥，所以臨床藥師選擇改變患者伏立康唑服藥方法為突破點(diǎn)，介入臨床治療。臨床藥師建議患者晨起口服伏立康唑250 mg,1小時后再鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)液，到當(dāng)天晚上8點(diǎn)以后不再鼻腸管注入任何食物，睡前10點(diǎn)左右鼻飼伏立康唑250 mg。改變服藥方法后第6天早上口服伏立康唑前抽血送檢，檢測伏立康唑的血藥濃度?；颊咭泪t(yī)囑執(zhí)行，第6天(2017-10-17)，檢測伏立康唑血藥濃度為2.52 μg/mL，其代謝產(chǎn)物濃度為2.35 μg/mL?；颊叻⒖颠蜓帩舛冗_(dá)標(biāo)，經(jīng)過規(guī)范抗感染治療后呼吸道胸悶、氣促癥狀改善，CT復(fù)查結(jié)果提示感染灶較前吸收，治療明顯有效。
3 小 結(jié)
通過上述案例可知，伏立康唑作為治療肺部曲霉菌感染的首選藥物，由于其特殊的藥物特性，存在眾多影響其血藥濃度的因素，如藥物劑量、患者自身生理病理情況、食物的影響、藥物相互作用、患者自身的代謝基因表型等，臨床藥師在臨床上如果接到類似的伏立康唑長期血藥濃度不達(dá)標(biāo)，影響治療效果的案例，不應(yīng)該盲目的建議醫(yī)生增加用藥劑量，應(yīng)該綜合分析影響伏立康唑血藥濃度的各項因素，與患者做充分溝通，排除各因素影響后，尤其不能忽略食物對伏立康唑血藥濃度的影響，才能給予臨床最合理的用藥建議。同時臨床藥師在臨床上應(yīng)該對口服伏立康唑的患者做好用藥教育，從用藥時間、用藥方法及避免藥物相互作用等方面對患者充分告知，保證患者能夠正確服藥，保證藥物療效的正常發(fā)揮，達(dá)到預(yù)期治療效果，避免不必要的經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。
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1 資料與方法
患者盧XX，男，69歲，體質(zhì)量60 kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促3年，加重2天”于2017-10-11入住呼吸內(nèi)科?；颊?年前無誘因后突然出現(xiàn)胸悶、氣促，活動后加重，伴反復(fù)咳嗽、咳白色泡沫痰，痰量多，就診于某院，診斷為“氣促查因，貧血”，經(jīng)予對癥治療后上述癥狀可控制，后反復(fù)發(fā)作，多次醫(yī)院治療(具體不詳)。2017- 08- 07上述癥狀再發(fā)且進(jìn)行性加重，就診于某院呼吸內(nèi)科，住院期間診斷為肺部真菌感染，GM試驗確診為曲霉菌，伏立康唑敏感。使用伏立康唑片200 mg，2次/日抗真菌治療，2017-8-22帶口服藥物(其中伏立康唑片200 mg， 2次/日)出院序貫治療，2017-10-11上述癥狀再發(fā)，就診呼吸內(nèi)科?；颊呒韧械矸蹣幼?、多發(fā)性骨髓瘤、地中海貧血、高血壓等病史。否認(rèn)食物及藥物不良史。胸部CT初步結(jié)果1.雙肺多發(fā)炎癥并部分實變，雙肺下葉及右肺上葉為著，較前進(jìn)展；2.雙肺多發(fā)肺氣腫(間隔旁型)，基本同前。入院后先后予頭孢哌酮他唑巴坦2.25 g， 2次/日、替考拉寧0.4 g,1次/日、口服伏立康唑250 mg， 2次/日、亞胺培南西司他丁1 g，3次/日抗感染治療，并予氨溴索注射液 30 mg，2次/日化痰、雙環(huán)醇片 50 mg，3次/日鼻飼，鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)液佳維體 200 mL， q2h等對癥支持治療?；颊咦?017年8月22日出院后一直口服伏立康唑抗真菌感染至該次住院，用藥時間近兩月，共檢測伏立康唑血藥濃度三次，2017-8-18為0.95 μg/mL，2017-9-27為0.26 μg/mL，2017-10-11為0.38 μg/mL。2017-8-12至2017-9-27伏立康唑用藥劑量為200 mg，2次/日，2017-9-27至該次住院，伏立康唑的口服劑量調(diào)整為250 mg，2次/日，2017-10-11檢測伏立康唑血藥濃度后住院，住院后，臨床藥師關(guān)注到該患者伏立康唑血藥濃度長期不達(dá)標(biāo)，經(jīng)過詳細(xì)咨詢患者用藥史及用藥情況，綜合分析，考慮患者血藥濃度不達(dá)標(biāo)、療效不佳可能與其服藥方法相關(guān)，與患者良好溝通后改變患者的用藥方法，具體為患者晨起服用伏立康唑250 mg，1小時后鼻飼食物，晚上8點(diǎn)后不再鼻飼任何食物，包括營養(yǎng)劑，晚上10點(diǎn)服用伏立康唑250 mg，后入睡休息。直至第二天早上再次按照該用藥方法給藥。6天后，2017-10-17檢測伏立康唑血藥濃度為2.52 μg/mL，血藥濃度達(dá)標(biāo)，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
2 討 論
2.1 伏立康唑正確用藥方法
伏立康唑作為肺曲霉菌的首選敏感治療用藥，按照伏立康唑的說明書所示應(yīng)該給予首日負(fù)荷劑量6 mg/kg，2次/日，24小時后，患者體質(zhì)量≥40 kg，維持劑量每天給藥2次，每次200 mg，要求空腹服藥。伏立康唑的達(dá)標(biāo)血藥濃度為1～5 μg/mL。該患者體質(zhì)量60 kg，服藥近兩月，維持服藥劑量為200 mg，2次/日,2017-9-27調(diào)整為250 mg，2/日，三次監(jiān)測伏立康唑血藥濃度均在1 μg/mL以下，而且該次入院復(fù)查CT肺部炎癥較前進(jìn)展，提示抗真菌治療并未獲益，患者從2017年8月住院期間確診為曲霉菌感染后一直服用敏感藥物伏立康唑抗真菌治療，至今已近兩月，伏立康唑使用有明確指征，治療劑量合理，療程足夠，但伏立康唑血藥濃度一直不達(dá)標(biāo)，患者沒有達(dá)到預(yù)期治療效果。該次住院，臨床醫(yī)生考慮再次增加劑量，但臨床藥師考慮到伏立康唑的不良反應(yīng)是隨著劑量增加而增加，而影響伏立康唑血藥濃度原因很多，基于安全用藥的前提，藥師建議臨床醫(yī)生先排除影響因素，再考慮增加劑量。臨床醫(yī)生接納意見。
2.2 患者用藥具體情況
臨床藥師床邊與患者溝通，了解服藥過程，患者自2017-8-22出院后，每月定期回院復(fù)診并取藥，藥品包括伏立康唑、雙環(huán)醇及桉檸蒎軟膠囊。每天按時服藥，伏立康唑每天早晚兩次，每次200 mg，2017-9-27后由于伏立康唑血藥濃度不達(dá)標(biāo)，伏立康唑用藥劑量調(diào)整為250 mg/次，每天2次，雙環(huán)醇50 mg/次，每天3次，桉檸蒎軟膠囊0.3 g/次，每天3次，均為鼻飼管給藥，鼻飼營養(yǎng)液前15分鐘給藥?；颊呙刻煲?guī)律服藥，并未發(fā)生漏服現(xiàn)象。鼻飼營養(yǎng)餐是2小時一次，其中包括腸內(nèi)營養(yǎng)液佳維體，及打碎的食物如肉末、牛奶、米粥等。最近并未出現(xiàn)腹瀉或嘔吐現(xiàn)象。根據(jù)上述患者用藥過程，可知患者自從服用伏立康唑抗真菌治療后，一直是維持劑量治療，那么可首先排除由于劑量不足導(dǎo)致療效不佳的因素。
2.3 伏立康唑血藥濃度的影響因素
2.3.1 藥物的代謝 排除藥物劑量不足的因素后，臨床藥師考慮是否存在藥物的吸收代謝對療效的影響。首先考慮藥物代謝的影響。藥物代謝的影響因素含機(jī)體因素如遺傳、年齡、性別、疾病等，及藥物因素，藥物因素主要指藥物代謝酶。伏立康唑主要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶代謝，該酶顯著的遺傳多態(tài)性及種族差異對伏立康唑血藥濃度個體差異造成較大影響[3]，其他如CYP2C9、CYP3A4代謝酶的遺傳多態(tài)性對其動力學(xué)的影響也有相關(guān)報道[4]。根據(jù)CYP2C19酶活性大小，可將人群分為強(qiáng)代謝和弱代謝型，而亞洲人弱代謝型人群高達(dá)15%～20%[5- 6]。國內(nèi)研究者[7]對國人CYP2C19遺傳多態(tài)性在侵襲性真菌感染患者中分布情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，近2/3國人為雜合快代謝或慢代謝型。根據(jù)臨床藥物代謝動力學(xué)[8]可知，不同基因型造成了不同的代謝表型，在臨床上主要體現(xiàn)為基因劑量效應(yīng)，服用相同劑量的藥物，弱代謝者、中等代謝者及強(qiáng)代謝者的血藥濃度依次降低?；颊呷伪O(jiān)測的伏立康唑血藥濃度數(shù)據(jù)，2017-8-18為0.95 μg/mL，2017-9-27為0.26 μg/mL，2017-10-11為0.38 μg/mL，患者服用按照體重計算的正常給藥劑量，血藥濃度均低于正常最低達(dá)標(biāo)濃度1 μg/mL，即便增加劑量，其血藥濃度并未明顯提高。該患者體內(nèi)伏立康唑代謝產(chǎn)物濃度分別是2017-8-18為0.91 μg/mL，2017-9-27為0.92 μg/mL，2017-10-11為1.77 μg/mL，其中8-18，9-27這兩個時間，伏立康唑的口服劑量同為200 mg 2次/日，9-27后調(diào)整劑量為250 mg， 2次/日。由代謝產(chǎn)物濃度可知，患者增加服藥劑量后，代謝產(chǎn)物濃度明顯提高，提示患者體內(nèi)藥物代謝功能正常，而且伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝，患者住院期間肝功能指標(biāo)正常，提示沒有其他疾病因素影響患者的代謝功能。由此可客觀排除藥物代謝因素對患者療效的影響。
2.3.2 藥物的吸收 排除藥物代謝因素后，再考慮藥物吸收因素的影響。由以上血藥濃度數(shù)據(jù)可知，2017-9-27增加伏立康唑服藥劑量為250 mg， 2次/日后，患者血藥濃度卻未有明顯提高。根據(jù)臨床藥物代謝動力學(xué)[8]，血藥濃度是測量生物利用度最直接、最客觀的方法，而生物利用度則是評價藥物吸收程度的重要方法。患者伏立康唑血藥濃度一直維持在較低水平，提示藥物生物利用度低，也可客觀認(rèn)為患者藥物吸收不佳。影響生物利用度的因素有藥劑學(xué)因素、生物學(xué)因素及食物因素，生物學(xué)因素包括胃腸道、解離度、首過效應(yīng)、病理因素等。臨床藥師了解到近期患者無腹瀉或嘔吐現(xiàn)象，無心力衰竭癥狀，首先排除病理因素對患者藥物吸收的影響。伏立康唑的口服生物利用度高，可達(dá)96%，口服后能迅速被吸收，給藥后1～2小時到達(dá)血藥峰濃度，起效較快。有研究表明[9]，與禁食相比，當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH 值改變對本品吸收無影響。口服伏立康唑的說明書上說明需在飯前1小時或者飯后1小時后服用，考慮的就是食物對伏立康唑的影響。為能達(dá)到最好生物利用度，伏立康唑應(yīng)該在飯前1小時或者飯后2小時服藥。該患者長期鼻飼管喂食，藥物碾碎后通過鼻飼管直接到達(dá)胃腸道。根據(jù)臨床藥師了解，該患者一天內(nèi)多次鼻飼喂食，食物包括肉末、牛奶及腸道混懸液佳維體等，佳維體成分包括整蛋白、高油酸、膳食纖維，含脂肪20%，所以患者喂食多為高脂肪餐?；颊叻梅⒖颠驎r間是在鼻飼營養(yǎng)液前15分鐘，藥物尚未完全吸收就已經(jīng)進(jìn)餐。所以伏立康唑并不能做到嚴(yán)格的空腹服藥，這可能就是食物影響伏立康唑的吸收，也就是影響伏立康唑血藥濃度的主要原因。
2.3.3 藥物的相互作用 除了考慮食物影響患者伏立康唑的吸收外，臨床藥師還考慮是否存在藥物相互作用影響伏立康唑的吸收，伏立康唑可經(jīng)細(xì)胞色素P450酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，同時又是這幾種酶的抑制劑，因此臨床合用同種代謝酶的底物或酶誘導(dǎo)劑、抑制劑時可能會對伏立康唑血藥濃度產(chǎn)生影響[12]。體內(nèi)由這3個酶參與代謝的藥物約占80%，所以伏立康唑很容易與其它藥物發(fā)生相互作用，從而影響藥物血漿濃度。根據(jù)臨床藥師了解，患者自2017年8月出院以來，長期鼻腸管注入口服藥僅有3種，伏立康唑200 mg， 2次/日，雙環(huán)醇 50 mg，3次/日，桉檸蒎軟膠囊0.3 g，3次/日。雙環(huán)醇經(jīng)肝臟排泄，但并非酶底物、酶抑制劑或誘導(dǎo)劑，而桉檸蒎腸溶軟膠囊經(jīng)尿排泄，所以這兩種藥和伏立康唑并不存在相互作用。所以可排除藥物相互作用對該患者伏立康唑的血藥濃度的影響。
2.3.4 結(jié)論 因此綜上所述，結(jié)合患者的實際病理生理情況，臨床藥師分析需從伏立康唑的吸收代謝著手，由于條件所限，患者暫時不能做伏立康唑代謝基因檢測，那么可以先從改善患者伏立康唑的吸收著手，而該患者吸收不好主要考慮是因為并未嚴(yán)格空腹服藥，所以臨床藥師選擇改變患者伏立康唑服藥方法為突破點(diǎn)，介入臨床治療。臨床藥師建議患者晨起口服伏立康唑250 mg,1小時后再鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)液，到當(dāng)天晚上8點(diǎn)以后不再鼻腸管注入任何食物，睡前10點(diǎn)左右鼻飼伏立康唑250 mg。改變服藥方法后第6天早上口服伏立康唑前抽血送檢，檢測伏立康唑的血藥濃度?；颊咭泪t(yī)囑執(zhí)行，第6天(2017-10-17)，檢測伏立康唑血藥濃度為2.52 μg/mL，其代謝產(chǎn)物濃度為2.35 μg/mL?；颊叻⒖颠蜓帩舛冗_(dá)標(biāo)，經(jīng)過規(guī)范抗感染治療后呼吸道胸悶、氣促癥狀改善，CT復(fù)查結(jié)果提示感染灶較前吸收，治療明顯有效。
3 小 結(jié)
通過上述案例可知，伏立康唑作為治療肺部曲霉菌感染的首選藥物，由于其特殊的藥物特性，存在眾多影響其血藥濃度的因素，如藥物劑量、患者自身生理病理情況、食物的影響、藥物相互作用、患者自身的代謝基因表型等，臨床藥師在臨床上如果接到類似的伏立康唑長期血藥濃度不達(dá)標(biāo)，影響治療效果的案例，不應(yīng)該盲目的建議醫(yī)生增加用藥劑量，應(yīng)該綜合分析影響伏立康唑血藥濃度的各項因素，與患者做充分溝通，排除各因素影響后，尤其不能忽略食物對伏立康唑血藥濃度的影響，才能給予臨床最合理的用藥建議。同時臨床藥師在臨床上應(yīng)該對口服伏立康唑的患者做好用藥教育，從用藥時間、用藥方法及避免藥物相互作用等方面對患者充分告知，保證患者能夠正確服藥，保證藥物療效的正常發(fā)揮，達(dá)到預(yù)期治療效果，避免不必要的經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。
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