方炳 黃怡 鐘麗鈴 王輝 夏凡

患者，女性，73歲，黑龍江人,因“腰痛2月伴間斷性發(fā)熱2周”于2017年11月13日入住海軍第九○五醫(yī)院呼吸科。患者2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腰部疼痛，不能行走，平臥無明顯好轉(zhuǎn)，就診于上海市某醫(yī)院，考慮為椎間盤突出，給予針灸、康復(fù)等積極治療。未見明顯好轉(zhuǎn)。2周前無明顯誘因下發(fā)熱，體溫多于夜間升高，清晨下降。體溫最高40.5℃，無明顯寒顫，無明顯咳嗽、咳痰，無咯血及痰中帶血，無胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀，再次就診于上海市某醫(yī)院查胸片示：兩肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)，右肺野部分呈網(wǎng)格樣改變?？紤]肺結(jié)核，于2017年11月13日轉(zhuǎn)至我院進(jìn)一步診治?；颊呒韧员透窝撞∈?5年，2012年9月診斷為肝癌(病理未見)，于長征醫(yī)院行肝移植術(shù)，術(shù)后一直服用免疫抑制劑(環(huán)孢素單日25 mg 3次/d，雙日早50 mg、晚25 mg，麥考酚鈉360 mg 3次/d)?；佳甸g盤突出病史2年余。入院檢查：患者神清，精神差，平車推入病房，呼吸急促，桶狀胸，肋間隙變寬，兩肺呼吸音粗，兩肺未聞及痰鳴音和濕羅音。心率110次/分，心律齊，未聞及心臟雜音。肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，雙下肢病理征未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白99.0 g/L、血小板121×109/L、白細(xì)胞3.09×109/L、中性細(xì)胞比率76.8 %。凝血功能：纖維蛋白降解物16.70 μg/mL、D-二聚體3.3 μg/mL、纖維蛋白原濃度4.72 g/L。炎癥指標(biāo)：血沉96 mm/h、C-反應(yīng)蛋白60.60 mg/L、超敏C反應(yīng)蛋白61.90 mg/L、降鈣素原0.29 ng/mL。EBV DNA(-)。痰涂片：找到抗酸桿菌 1條/300視野菌、找到抗酸桿菌3條/300視野菌。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陽性。2017年11月16日 CMV-IgG(-) G試驗(yàn)(-) GM試驗(yàn)(-)、乳膠凝集試驗(yàn)(-)?？?HCV陽性，HCV RNA 4.32×102拷貝/mL。腫瘤指標(biāo)：CA-125糖類抗原87.5 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶測定24.3 ng/mL、余陰性。

心電圖：竇性心動(dòng)過速。腹部超聲示：1、膽囊顯示不清；2、脾臟增大，3、肝臟，胰腺未見異常，4、腎臟未見明顯異常，5、雙側(cè)胸腔未見積液。支氣管鏡檢查示：術(shù)中見氣管、各級支氣管管腔通暢，未見出血、潰瘍、腫塊等異常。腹部肝臟超聲示：肝左葉上下徑40 mm，前后徑73 mm，右葉斜切152 mm，肋間厚127 mm，肝區(qū)光點(diǎn)密集，稍增粗，欠均勻，血管走行尚清晰，門靜脈及肝靜脈血流正常，未見肝靜脈擴(kuò)張，門靜脈內(nèi)徑13 mm，膽總管5 mm，膽囊缺如。脾臟肋間厚59 mm，脾靜脈13 mm，長徑147 mm，右肋膈角32 mm液性暗區(qū)，左側(cè)12 mm液性暗區(qū)，雙腎大小形態(tài)正常，胰腺未見異常。超聲診斷：1、肝聲像圖結(jié)合臨床，脾腫大，2、雙側(cè)胸水。超聲示：左側(cè)胸腔積液，心包積液，盆腔未見積液。胸部正位片示：兩肺散在點(diǎn)狀密度稍高影，結(jié)核病史符合結(jié)核，建議治療后復(fù)查。腰椎CT示：腰5骶骨1椎結(jié)核、椎旁冷膿腫。胸部CT：雙側(cè)胸腔積液，縱隔淋巴結(jié)腫大；結(jié)合病史符合粟粒樣肺結(jié)核所致的表現(xiàn)。患者入院后持續(xù)體溫高熱不退，體溫最高40℃，查痰涂片2次提示均有抗酸桿菌陽性，T-SPOT陽性，結(jié)合臨床及影像學(xué)考慮亞急性血性播散性肺結(jié)核、骨結(jié)核，給予抗癆治療異煙肼(H)、利福平(R0.45)、丁胺卡那霉素(AK)、莫西沙星(Mfx)+甲強(qiáng)龍10 mg控制結(jié)核中毒癥狀，停用免疫抑制劑。經(jīng)上述調(diào)整后1周患者體溫略有好轉(zhuǎn)，但仍有發(fā)熱，最高38.7℃調(diào)整利福平為0.3 g/d(減輕肝功能損害)。停用丁胺卡那霉素防止腎功能損害，加用白蛋白20 g/d改善肝臟儲備能力，并給于甲潑尼龍16 mg進(jìn)一步控制結(jié)核中毒癥狀。使用1周后，但仍每天間斷發(fā)熱，最高38.5℃，患者出現(xiàn)胸悶、氣促，右側(cè)下肺未聞及呼吸音。查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)明顯?？紤]患者結(jié)核性胸膜炎，給予胸腔閉式引流術(shù)。并加用利奈唑胺(LZd)加強(qiáng)抗結(jié)核治療。治療后4 d體溫正常。繼續(xù)治療2周后患者突發(fā)氣急、胸悶、呼吸淺慢。查體：呼吸急促，兩肺呼吸音粗，兩肺可聞及滿布的哮鳴音，雙下肢不腫。急查：血鉀2.60 mmol/L、血常規(guī)示：血紅蛋白46.0 g/L、血小板127×109/L、白細(xì)胞2.91×109/L，考慮重度貧血引起的心功能衰竭及低鉀血癥，立即給予輸血，補(bǔ)充電解質(zhì)等積極處理。患者病情好轉(zhuǎn)。繼續(xù)使用HRMfxLzd 1月余，嚴(yán)密觀察血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)并及時(shí)糾正，患者病情穩(wěn)定，予停用利奈唑胺，繼續(xù)HRMfx抗結(jié)核治療。3種抗癆藥持續(xù)服用至今, 已有16個(gè)月, 擬于抗癆治療18個(gè)月后停藥。服藥期間, 血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果均在正常范圍, 未出現(xiàn)藥物性肝損害及聽力異常。監(jiān)測紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白逐漸降至正常水平。胸部CT檢查提示較前明顯好轉(zhuǎn)。

討論

由于肝移植在國內(nèi)廣泛開展，肝移植合并結(jié)核的發(fā)病率也越來越高。有文獻(xiàn)報(bào)道，83 %的肝移植術(shù)后結(jié)核病發(fā)生在術(shù)后1 年內(nèi)，中位時(shí)間4 個(gè)月，且大多數(shù)是潛伏感染結(jié)核分支桿菌重新被激活所致。移植術(shù)后受者比一般人群更易發(fā)生肺外結(jié)核。一項(xiàng)較早的研究顯示，51 %的移植術(shù)后結(jié)核為肺結(jié)核，16 %為肺外結(jié)核，33 %為播散性結(jié)核[1]。但新近的一項(xiàng)研究顯示播散性結(jié)核僅占9.5 %[2]。肺結(jié)核的X 線改變主要有局部浸潤(40 %)、粟粒性病變(22 %)、結(jié)節(jié)(15 %)和胸腔積液(13 %)、彌漫性間質(zhì)滲出(5%)和空洞(4 %)。肝移植術(shù)后肺結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型，平均發(fā)病時(shí)間為肝移植術(shù)后15.8 個(gè)月，一般抗感染治療無效。有些以肺外表現(xiàn)為首發(fā)的結(jié)核，往往會(huì)被誤診。本例患者以腰痛為主就診，在外院誤診為腰椎間盤突出，給予針灸和物理治療后患者癥狀加重，再出現(xiàn)全身中毒癥狀及多處結(jié)核病灶時(shí)才到我科就診，增加了治療的難度。

肝移植后并發(fā)結(jié)核，可分為新發(fā)結(jié)核和潛伏感染病灶被激活。潛伏性結(jié)核病灶可來源于受者本身既往感染的結(jié)核的潛伏狀態(tài)，也可來源于供肝的結(jié)核潛伏感染。因此，術(shù)前應(yīng)對受者和供者做好詳細(xì)的結(jié)核分支桿菌感染相關(guān)評估，除了對TsT或者IGRA結(jié)果為陽性患者檢查之外，全面篩查所有的結(jié)核病危險(xiǎn)因素。如：患者的接觸史、家族史、卡介苗接種史、疾病史(免疫系統(tǒng))及服藥史。術(shù)前評估患者結(jié)核感染的狀態(tài)處于潛伏感染還是活動(dòng)性結(jié)核根據(jù)患者的狀態(tài)制定具體的手術(shù)時(shí)機(jī)。必要時(shí)啟動(dòng)預(yù)防性治療[3]?；顒?dòng)性結(jié)核感染的受者亦不宜接受肝移植術(shù)。結(jié)核分支桿菌潛伏性感染的供者，應(yīng)進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療后才能捐獻(xiàn)肝臟；活動(dòng)性結(jié)核感染者不宜捐獻(xiàn)肝臟[4]。該例患者追問病史，否認(rèn)結(jié)核感染病史，無結(jié)核家族史。查看患者2年前的出院小結(jié)未提及篩查結(jié)核感染的任何信息，可見2年前手術(shù)前的評估未曾記錄或未曾重視。讓筆者欣慰的是近年來，越來越多的患者在行免疫治療或移植手術(shù)時(shí)邀我科會(huì)診，也可證明結(jié)核感染在相關(guān)科室得到了重視。

利福平是關(guān)鍵的抗結(jié)核治療藥物，肝毒性為本品的主要不良反應(yīng)，發(fā)生率約1 %。在療程最初數(shù)周內(nèi)，少數(shù)患者可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝腫大和黃疸，大多為無癥狀的血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高。利福平可以誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生微粒體酶，加快激素的分解代謝，還可以增強(qiáng)P450 酶系的活性，從而降低其血藥濃度，誘發(fā)急性排斥反應(yīng)[4]。在該病例中因?yàn)轭櫦苫颊邽橐浦埠蠡颊?，考慮利福平的肝臟損害作用，及時(shí)調(diào)整利福平的治療劑量為0.3，減少抗結(jié)核的劑量后，患者出現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎，病情反復(fù)，體溫未得到控制。在此期間加重利奈唑胺加強(qiáng)抗結(jié)核作用。利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗生素，在輕至中度肝腎功能不全時(shí)應(yīng)用該藥是安全的，且利奈唑胺與經(jīng)細(xì)胞色素P450 代謝的藥物之間不存在相互作用，而移植受者使用的免疫抑制劑基本上均經(jīng)過該酶代謝，故利奈唑胺在移植術(shù)后尤其是肝、腎移植術(shù)后有著一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[5]。長期應(yīng)用利奈唑胺的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。Anger 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對13 例多重耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用利奈唑胺抗結(jié)核治療后出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎，男性和老年患者更易發(fā)生白細(xì)胞和血小板減少，以及末梢神經(jīng)炎?；颊咴谥委?周后出現(xiàn)重度骨髓抑制。在經(jīng)過輸血及嚴(yán)密觀察的情況下連續(xù)使用1個(gè)月左右評估療效后予以停藥。

活動(dòng)性結(jié)核病在肝移植患者的發(fā)生率不斷升高，肝移植術(shù)前潛伏性結(jié)核感染的預(yù)防性治療能夠降低活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率。重視對潛伏性結(jié)核感染的篩查、診斷對患者的術(shù)后結(jié)核的預(yù)判極為重要。尤其是LTBI診斷試驗(yàn)陽性者進(jìn)行預(yù)防性治療的意義重大。肝移植術(shù)后結(jié)核病的臨床表現(xiàn)不典型，易被延誤診治，臨床及?？漆t(yī)生提高對該病認(rèn)識，快速診斷，選用合理有效及具有個(gè)體化的治療方案極為重要，結(jié)核的治療周期較長，隨訪過程中注意防治肝損害和排斥反應(yīng)。