林千里 張文俊 汪匯 江華

[摘要] 皮膚黑色素瘤是一種致命性的皮膚惡性腫瘤。在過去的二十多年里，皮膚黑色素瘤的患病率處于明顯的上升趨勢。皮膚黑色素瘤已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，引起了社會的廣泛關(guān)注。本文就近年來皮膚黑色素瘤的流行病學和防治進行綜述。本綜述的目的在于通過介紹皮膚黑色素瘤相關(guān)內(nèi)容，幫助臨床醫(yī)生更好地了解該疾病的現(xiàn)狀。

[關(guān)鍵詞] 皮膚癌;黑色素瘤;流行病學;預防;診斷;治療

[中圖分類號] R739.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0028-05

[Abstract] Melanoma is one of the deadliest types of skin cancer. Over the past two decades， the prevalence rate of melanoma of skin was on the rise. Melanoma of the skin as a clinical problem has become a serious public health issue and has drawn much attention. This review discusses the epidemiology of melanoma of the skin， as well as the treatment and prevention of the condition. The purpose of this review is to present an introduction to the subject， and to be assisted in better understanding for clinicians.

[Key words] Skin cancer; Melanoma; Epidemiology; Prevention; Diagnosis; Therapy

皮膚是人體最大的器官，具有重要的生理作用，如防熱、防日光、防損傷、防感染等，同時幫助調(diào)節(jié)體溫、儲存水分和脂肪[1]。當長時間暴露于日光環(huán)境中時，皮膚會發(fā)生癌變。在美國，皮膚癌是最常見的癌癥類型[2]。其中，基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌在皮膚癌中最為常見[3]。皮膚黑色素瘤只占皮膚癌總體的2%，但是由于其惡性程度高，侵襲性強，是死亡率最高的皮膚癌類型[1，4]。盡管醫(yī)療技術(shù)的不斷進步革新在一定程度上延長了患者生存期，減少了病死率，但是皮膚惡性黑色素瘤的發(fā)病人數(shù)正逐年增長，且上升幅度明顯[5]。這已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[6]。

本綜述旨在概述皮膚黑色素瘤的流行病學現(xiàn)狀、病理特征以及當前的防治策略，以幫助臨床醫(yī)生進一步了解皮膚黑色素瘤。

1 皮膚黑色素瘤患病與死亡情況

1.1 皮膚黑色素瘤患病情況

皮膚黑色素瘤患病人數(shù)處于明顯的上升趨勢。據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）調(diào)查顯示，2014年美國皮膚黑色素瘤患者超過了116萬。大約有2.2%的人在一生中可能會被診斷為皮膚黑色素瘤。每年每10萬人口中將出現(xiàn)22個新發(fā)病例。據(jù)估計，2017年全美新發(fā)皮膚黑色素瘤病例達到8.7萬，占腫瘤總體新發(fā)病例的5.2%。數(shù)據(jù)模型分析顯示，在過去的10年里，皮膚黑色素瘤新發(fā)病例以平均每年1.4%的速度在增長[7]。

黑色素瘤的發(fā)生存在一定的性別差異。男性黑色素瘤發(fā)生率較女性高，新發(fā)病例中男性是女性的1.6倍。白種人是所有種族中發(fā)病率最高的人群。此外，根據(jù)NCI監(jiān)測研究項目發(fā)布的數(shù)據(jù)，皮膚黑色素瘤的發(fā)生具有一定的年齡趨勢，75歲以下人群中，新發(fā)病例隨著年齡的增長而增多，65～74歲年齡段的新發(fā)病例最多，達到22.7%，中位發(fā)病年齡為64歲。

1.2 皮膚黑色素瘤死亡情況

每年每10萬人口中將有2～3人死于皮膚黑色素瘤。據(jù)估計，2017年全美因皮膚黑色素瘤死亡人數(shù)達到9730，占腫瘤總體死亡構(gòu)成比的1.6%。數(shù)據(jù)模型分析顯示，在2005～2014年這10年間，皮膚黑色素瘤病死率總體處于穩(wěn)定態(tài)勢。黑色素瘤患者5年生存率由1975年的81.8%上升至2009年的93.1%[7]。

在皮膚黑色素瘤患者中，男性病死率是女性的2.3倍。皮膚黑色素瘤病死率存在一定的年齡趨勢，84歲以下人群中，病死率隨著年齡的增長而升高，75～84歲是死亡率最高的年齡段，達到24.1%，中位死亡年齡為70歲。

2 皮膚黑色素瘤危險因素

2.1 種族

白種人是皮膚黑色素瘤發(fā)病的高危人群。其他如膚色白皙、紅色或金色頭發(fā)以及眼睛呈藍色、綠色或其他淺色的人群也易發(fā)生黑色素瘤[8-9]。皮膚黑色素瘤的發(fā)病存在種族或膚色差異，但實際上任何人都可能會發(fā)生皮膚黑色素瘤，包括黑色皮膚的人群。

2.2 長期日光暴露

長期暴露于日光下（包括人造日光，如使用日曬機器床）會增加罹患黑色素瘤的風險[10]。

2.3 環(huán)境因素

環(huán)境因素包括空氣、居住環(huán)境、工作場所、日常飲食等[11]。

2.4 曬傷史

皮膚曬傷也會增加罹患皮膚癌的風險，尤其是兒童或青少年時期[12]。

2.5 痣

痣是導致皮膚黑色素瘤的一個重要因素[13]。對于皮膚黑色素瘤患者，常表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)一些較大的痣或很多小痣[14]。

2.6 年齡

研究發(fā)現(xiàn)，皮膚黑色素瘤的發(fā)生與年齡相關(guān)[15]。流行病學調(diào)查顯示，50歲以上的人群更易出現(xiàn)皮膚黑色素瘤[3]。

2.7 家族史

有證據(jù)顯示，家族中存在異常痣如非典型痣綜合征（atypical nevus syndrome）的人群，很可能會發(fā)生皮膚黑色素瘤，應(yīng)密切觀察并及時處理[16]。

2.8 免疫因素

皮膚黑色素瘤作為一種免疫原性腫瘤疾病，機體免疫力降低時，會促進腫瘤的生長[17]。目前，已針對皮膚黑色素瘤的這個特點，研發(fā)出相應(yīng)的免疫治療藥物。

2.9 基因

現(xiàn)已證實，相關(guān)基因的突變（如NPAS2、EZH2和B-Raf等）與皮膚黑色素瘤的發(fā)生也存在一定的聯(lián)系[18-20]。

3 臨床和病理特征

皮膚黑色素瘤起源于產(chǎn)黑色素細胞，惡性程度很高，生長擴散迅速。其初始征兆通常表現(xiàn)為皮膚痣改變，包括大小、形狀、顏色以及觸摸感受[21]。大多數(shù)皮膚黑色素瘤患者會伴有黑色或藍黑色的痣。皮膚黑色素瘤也會表現(xiàn)為黑色、不規(guī)則、外觀不整齊的新痣的出現(xiàn)。在臨床上，我們常用“ABCDE”法則來辨別皮膚黑色素瘤[22]。A（asymmetry），不對稱性，即痣的形狀不對稱;B（border），痣的邊緣不規(guī)則，分界不清;C（color），痣的顏色不均勻，可能呈現(xiàn)出黑色、褐色或茶色;D（diameter），直徑改變，即痣的大小發(fā)生改變，通常會增大;E（evolving），進展性改變，即痣在短期內(nèi)（如數(shù)周或數(shù)月）發(fā)生了改變。

4 診斷、分型及分期

組織活檢是皮膚黑色素瘤診斷的金標準。但是這種方法很難對色素痣和早期皮膚黑色素瘤進行鑒別。當確認組織癌變后，可能還需要對組織樣本做進一步的相關(guān)基因檢測。

根據(jù)臨床和組織學特征，皮膚黑色素瘤可分為幾個主要亞類：淺表擴散型、結(jié)節(jié)型和惡性雀斑痣黑素瘤等[23]。其中，淺表擴散型皮膚黑色素瘤最常見，占所有病例的70%左右;結(jié)節(jié)型占5%;而惡性雀斑痣黑色素瘤占4%～15%;其他包括肢端雀斑痣黑色素瘤和結(jié)締組織增生型黑色素瘤等。

皮膚黑色素瘤的疾病分期采用美國癌癥聯(lián)合會（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）推薦的TNM分期方案[24]。最新版（第8版）在第7版的基礎(chǔ)上做了一些調(diào)整。將腫瘤測量標準精確到0.1 mm。T1a期為<0.8 mm且無潰瘍。T1b為0.8～1.0 mm（不論潰瘍與否）或<0.8 mm伴有潰瘍。將T1b、N0、M0納入ⅠA期。將N類目中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移描述中“顯微可見”和“肉眼可見”分別修正為“隱匿”和“臨床可見”;根據(jù)局部淋巴結(jié)中癌細胞浸潤的數(shù)目，將“微衛(wèi)星病灶”“衛(wèi)星病灶”“過境轉(zhuǎn)移”分別歸類為N1c、N2c、N3c。Ⅲ期預后參考N、T判斷標準，即原發(fā)腫瘤的厚度和潰瘍，并從亞組3上升至亞組4（ⅢA～ⅢD）。每個M1亞類中均加入LDH表達指標，LDH升高不再提升至M1c。對于發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的腫瘤，新增M1d。

5 預防

由于紫外線是引起皮膚癌的重要危險因素，因此，對于皮膚黑色素瘤的疾病預防主要是避免長時間的日光暴露，減少紫外線對皮膚的損傷作用。至于涂抹防曬霜和使用化學防護制劑（如維生素等）是否能夠降低皮膚黑色素瘤的發(fā)病風險，目前尚無確切證據(jù)。

6 治療

目前，對于黑色素瘤患者的治療有多種方案，可根據(jù)皮膚黑色素瘤的分期選擇合理的治療方案[25]。對于Stage 0的患者，原位瘤可進行手術(shù)切除;Stage Ⅰ的患者進行手術(shù)切除，必要時進行淋巴結(jié)清掃;Stage Ⅱ的患者進行手術(shù)，有復發(fā)風險的術(shù)后可用IFN進行免疫治療;Stage Ⅲ（手術(shù)可切除）的患者進行手術(shù)，有復發(fā)風險的術(shù)后可用nivolumab、ipilimumab或IFN進行免疫治療，或術(shù)后使用靶向藥物;Stage Ⅲ（手術(shù)不可切除）、Stage Ⅳ、復發(fā)瘤的患者，進行溶瘤病毒局部注射;免疫療法;靶向治療;化療;姑息療法（手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤，腦、脊髓、骨轉(zhuǎn)移放療）。

6.1 外科手術(shù)

目前，外科手術(shù)切除是各期皮膚黑色素瘤的首選治療方案[26-28]。手術(shù)過程中，需要對患者進行淋巴結(jié)繪圖，并取前哨淋巴結(jié)進行活檢。若發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞浸潤淋巴結(jié)，需要實施淋巴結(jié)清掃術(shù)。在術(shù)后可能還需要接受輔助化療，以消滅殘余的腫瘤細胞，降低復發(fā)的風險。若腫瘤已擴散進入淋巴結(jié)、肺、消化道、骨或腦組織，為了控制癥狀，提高患者生活質(zhì)量，仍可以實施手術(shù)切除腫瘤。

6.2 化療

具體的給藥方式可根據(jù)腫瘤的類型和分期進行優(yōu)化[25]。全身化療主要是通過口服、靜脈或肌肉注射進行給藥，藥物經(jīng)血液到達腫瘤細胞。局部化療是將藥物直接置于腦脊液、器官或腹腔等體腔，從而讓藥物在這些部位發(fā)揮主要作用。例如，采用肢體隔離熱灌注技術(shù)進行局部化療。該技術(shù)可使藥物對四肢部位的腫瘤直接發(fā)揮作用。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市了多種藥物用于黑色素瘤的治療[29]（表1）。

6.3 放療

在腫瘤患者中，至少有50%需要接受放療，腫瘤治愈率可達25%[30]。對于皮膚黑色素瘤患者，通常選用外放療，且可作為姑息療法用來減輕患者癥狀，提高生活質(zhì)量[31]。

6.4 免疫療法

免疫療法的目的是提高機體抵抗癌細胞的能力，也稱為生物治療[32]。所采用的物質(zhì)可來源于機體本身，也可進行實驗室制備。這些物質(zhì)可對機體天然抗腫瘤免疫起到增強、誘導或修復的作用。近年來，有關(guān)免疫療法在皮膚黑色素瘤中的治療應(yīng)用引起了研究者的極大興趣[33-35]。對于皮膚黑色素瘤患者而言，目前有以下幾種方案可供選擇（表2）。

6.5 靶向治療

靶向治療是采用腫瘤特異性的藥物對皮膚黑色素瘤患者進行干預治療[36-37]。這種治療方案的優(yōu)勢在于，藥物只攻擊癌細胞，而對正常機體細胞沒有影響或影響較小。目前針對黑色素瘤的靶向治療方案主要包括信號轉(zhuǎn)導抑制劑、溶瘤病毒、血管新生抑制劑。

6.6 疫苗

疫苗作為一種新的黑色素瘤治療方法，通過激活機體免疫應(yīng)答，起到殺滅腫瘤的作用[38]。目前已經(jīng)在外科手術(shù)可治療的三期黑色素瘤患者中開展了相關(guān)臨床試驗[39]。有望為皮膚黑色素瘤的治療提供新的、有效的治療方法。

6.7 臨床試驗

對于黑色素瘤Ⅲ期（不能外科手術(shù)）、Ⅳ期及復發(fā)患者，目前相關(guān)的臨床試驗正在進行。例如：靶向治療單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用[40]、局部化療（如熱隔離肢體灌注）[41]等。這些臨床試驗將有助于進一步優(yōu)化皮膚黑色素瘤的治療方案，從而實現(xiàn)治療效益最大化。

7 小結(jié)

盡管科技的發(fā)展進步在一定程度上降低了腫瘤病死率，但是皮膚黑色素瘤的患病率正日益升高。影響皮膚黑色素瘤發(fā)生的危險因素有很多，其中，紫外線是引起皮膚黑色素瘤的主要因素，避免長期日光暴露將有助于預防皮膚黑色素瘤的發(fā)生。早期發(fā)現(xiàn)并治療，將有助于提高皮膚黑色素瘤患者生存期。目前，外科手術(shù)是治療皮膚黑色素瘤的主要手段;大量藥物及相關(guān)制劑的研發(fā)上市，為皮膚黑色素瘤的治療提供了更多方案選擇。然而，為了進一步優(yōu)化皮膚黑色素瘤的治療方案，提高患者生活質(zhì)量，仍需要進行更多的相關(guān)領(lǐng)域研究。

[參考文獻]

[1]? NIH. National Cancer Institute，Skin Cancer（Including Melanoma）-Patient Version [EB/OL]. 2017. https：//www.cancer.gov/types/skin.

[2]? CDC. Centers for Disease Control and Prevention，Skin Cancer [EB/OL]. Updated 2017. https：//www.cdc.gov/cancer/skin/.

[3]? NIH. U.S. National Library of Medicine，MedlinePlus，Skin Cancer [EB/OL]. Updated 2018. https：//medlineplus.gov/skincancer.html.

[4]? CDC. Centers for Disease Cotrol and Prevention，Cancer Prevention and Control，State of the Science on Melanoma Prevention and Screening [EB/OL]. https：//www.cdc.gov/cancer/dcpc/research/articles/melanoma_risehtm.

[5]? Veierd MB. Melanoma incidence on the rise again [J]. Tidsskr Nor Laegeforen，2015，135（5）：450-452.

[6]? Ossio R，Roldan-Marin R，Martinez-Said H，et al. Melanoma：a global perspective [J]. Nat Rev Cancer，2017，17（7）：393-394.

[7]? NIH. National Cancer Institute，Surveillance，Epidemiology，and End Results Program，Cancer Stat Facts：Melanoma of the Skin [EB/OL]. 2017. https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/melanhtml.

[8]? Ward-Peterson M，Acua JM，Alkhalifah MK，et al. Association Between Race/Ethnicity and Survival of Melanoma Patients in the United States Over 3 Decades：A Secondary Analysis of SEER Data [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（17）：e3315.

[9]? Dawes SM，Tsai S，Gittleman H，et al. Racial disparities in melanoma survival [J]. J Am Acad Dermatol，2016，75（5）：983-991.

[10]? Gandini S，Autier P，Boniol M. Reviews on sun exposure and artificial light and melanoma [J]. Prog Biophys Mol Biol，2011，107（3）：362-366.

[11]? Hohmann CB，Bonamigo RR，Segatto MM，et al. Could a specific dietary intake be a risk factor for cutaneous melanoma？[J]. Cutis，2016，97（6）：421-425.

[12]? Czarnecki D. The incidence of melanoma is increasing in the susceptible young Australian population [J]. Acta Derm Venereol，2014，94（5）：539-541.

[13]? Gandini S，Sera F，Cattaruzza MS，et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma：I. Common and atypical naevi [J]. Eur J Cancer，2005，41（1）：28-44.

[14]? Patient Perspectives：Moles and melanoma in children and teens [J]. Pediatr Dermatol，2015，32（6）：e320-e321.

[15]? Sinnamon AJ，Neuwirth MG，Yalamanchi P，et al. Association Between Patient Age and Lymph Node Positivity in Thin Melanoma [J]. JAMA Dermatol，2017，153（9）：866-873.

[16]? Wadt KA，Drzewiecki KT，Gerdes AM. High accuracy of family history of melanoma in Danish melanoma cases [J]. Fam Cancer，2015，14（4）：609-613.

[17]? Margolin K. Introduction to the role of the immune system in melanoma [J]. Hematol Oncol Clin North Am，2014，28（3）：537-558.

[18]? Ide M，Koba S，Sueoka-Aragane N，et al. Mutation Profile of B-Raf Gene Analyzed by fully Automated System and Clinical Features in Japanese Melanoma Patients [J]. Pathol Oncol Res，2017，23（1）：181-188.

[19]? Franzoni A，Markova-Car E，Devic-Pavlic S，et al. A polymorphic GGC repeat in the NPAS2 gene and its association with melanoma [J]. Exp Biol Med（Maywood），2017，242（15）：1553-1558.

[20]? Tiffen J，Wilson S，Gallagher SJ，et al. Somatic Copy Number Amplification and Hyperactivating Somatic Mutations of EZH2 Correlate With DNA Methylation and Drive Epigenetic Silencing of Genes Involved in Tumor Suppression and Immune Responses in Melanoma [J]. Neoplasia，2016，18（2）：121-132.

[21]? Situm M，Buljan M，Kolic M，et al. Melanoma--clinical，dermatoscopical，and histopathological morphological characteristics [J]. Acta Dermatovenerol Croat，2014，22（1）：1-12.

[22]? American Academy of Dermatology Ad Hoc Task Force for the ABCDEs of Melanoma，Tsao H，Olazagasti JM，et al. Early detection of melanoma：reviewing the ABCDEs [J]. J Am Acad Dermatol，2015，72（4）：717-723.

[23]? Rastrelli M，Tropea S，Rossi CR，et al. Melanoma：epidemiology，risk factors，pathogenesis，diagnosis and classification [J]. In Vivo，2014，28（6）：1005-1011.

[24]? Gershenwald JE，Scolyer RA，Hess KR，et al. Melanoma staging：Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（6）：472-492.

[25]? NIH. National Cancer Institute，Melanoma Treatment（PDQ）-Patient Version [EB/OL]. 2017. https：//www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq# section/_135.

[26]? Raigani S，Cohen S，Boland GM. The Role of Surgery for Melanoma in an Era of Effective Systemic Therapy [J]. Curr Oncol Rep，2017，19（3）：17.

[27]? Di Martino M，Garcia Sanz I，Mora-Guzman I，et al. Surgery in late melanoma adrenal metastasis [J]. BMJ Case Rep，2017，2017. pii：bcr2016218681.

[28]? Stigall LE，Brodland DG，Zitelli JA. The use of Mohs micrographic surgery（MMS）for melanoma in situ（MIS） of the trunk and proximal extremities [J]. J Am Acad Dermatol，2016，75（5）：1015-1021.

[29]? NIH. National Cancer Institute，Drugs Approved for Mel-anoma [EB/OL]. 2017. https：//www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/melanoma.

[30]? DeVita VT，Lawrence TS，Rosenberg SA. DeVita，Hellman，and Rosenberg′s Cancer：Principles & Practice of Oncology [M]. Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins，2011.

[31]? Shi W. Role for radiation therapy in melanoma [J]. Surg Oncol Clin N Am，2015，24（2）：323-335.

[32]? Yan WL，Shen KY，Tien CY，et al. Recent progress in GM-CSF-based cancer immunotherapy [J]. Immunotherapy，2017，9（4）：347-360.

[33]? O'Reilly A，Larkin J. Checkpoint inhibitors in advanced melanoma：effect on the field of immunotherapy [J]. Expert Rev Anticancer Ther，2017，17（7）：647-655.

[34]? Valpione S，Campana LG. Immunotherapy for advanced melanoma：future directions [J]. Immunotherapy，2016，8（2）：199-209.

[35]? Pyo JS，Kang G. Immunotherapy in advanced melanoma：a network meta-analysis [J]. Immunotherapy，2017，9（6）：471-479.

[36]? Johnson DB，Pollack MH，Sosman JA. Emerging targeted therapies for melanoma [J]. Expert Opin Emerg Drugs，2016，21（2）：195-207.

[37]? Amann VC，Ramelyte E，Thurneysen S，et al. Developments in targeted therapy in melanoma [J]. Eur J Surg Oncol，2017，43（3）：581-593.

[38]? Ott PA，F(xiàn)ritsch EF，Wu CJ，et al. Vaccines and melanoma [J]. Hematol Oncol Clin North Am，2014，28（3）：559-569.

[39]? NIH. National Cancer Institute，Phase IIB TL+YCWP+DC in Melanoma [EB/OL]. https：//www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/v？q=Vaccines+for+melanoma&loc=0&rl=1&id=NCI-2014-02585&pn=1&ni=10，Clinicaltrials. gov ID NCT02301611.

[40]? NIH. National Cancer Institute，Cobimetinib（Targeted Therapy）Plus Atezolizumab（Immunotherapy）in Participants With Advanced Melanoma Whose Cancer Has Worsened During or After Treatment With Previous Immunotherapy and Atezolizumab Monotherapy in Participants With Previously Untreated Advanced Melanoma [EB/OL]. https：//www.cancer. gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/v？q=Targeted+therapy+for+melanoma&loc=0&rl=1&id=NCI-2017-01067&pn=1&ni=10，Clinicaltrials. gov ID NCT03178851.

[41]? NIH. National Cancer Institute，PV-10 vs Chemotherapy or Oncolytic Viral Therapy for Treatment of Locally Advanced Cutaneous Melanoma? [EB/OL]. https：//www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/v？q=Regional+chemotherapy+for+melanoma&loc=0&rl=1&id=NCI-2015-00568&pn=1&ni=10，Clinicaltrials. gov ID NCT02288897.

（收稿日期：2018-10-12? 本文編輯：羅喬荔）