鄒 榮 陳 芳 黃曉麗 熊 飛
隨著血液透析(Hemodialysis, HD) 技術(shù)的不斷進步,透析患者生存率愈來愈高。然而,心力衰竭(Heart failure, HF)仍然是HD患者死亡和住院的主要原因。有資料統(tǒng)計終末期腎臟病患者心血管疾病所致死亡率占透析患者總病死率的41.6%[1]。因此,在HF早期,選用適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物進行監(jiān)測,無論對診斷疾病、評估風(fēng)險、改善預(yù)后以及管理患者都具有重要的臨床意義。腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)和氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide,NT pro-BNP)已廣泛應(yīng)用于HF的臨床診斷和預(yù)后判斷,但兩者在體內(nèi)的表達水平易受年齡、性別、心肌缺血、低氧血癥及腎臟功能等諸多因素影響,對HF陰性的預(yù)測值較高,而對HF陽性預(yù)測值較低,主要受心房顫動、年齡和腎衰竭等影響[2],故其對腎衰竭患者的應(yīng)用仍有一定爭議[3]。可溶性生長刺激表達基因2(Soluble Growth Stimulating Express Gene 2,sST2)是一種新型血清標(biāo)志物,與心肌纖維化直接相關(guān),但與腎功能受損無關(guān),可反映HF患者心肌纖維化和心室重塑程度,可為HF,尤其是射血分?jǐn)?shù)保留型HF患者提供敏感性和特異性均較高的診斷依據(jù)[4, 5]。但sST2能否用于HD患者合并不同類型HF的風(fēng)險評估,能否幫助判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療亟需研究證實。本研究旨在探討HD患者合并不同類型HF時sST2、BNP和NT-proBNP水平變化及其與短期預(yù)后的相關(guān)性和對心血管終點事件的獨立預(yù)測價值,為臨床推廣應(yīng)用提供部分依據(jù)。
選取2016-01-2017-12進入本院血透中心行維持性血液透析且資料完整的患者86例,均為確診慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)5期,需行血液透析患者,每周透析3次,每次透析4h。且符合2016年歐洲HF指南和2014年中國HF診斷和治療指南[6, 7]的HF診斷標(biāo)準(zhǔn);并排除:(1)透析不充分患者,即參照2006年NKF/DOQI 指南,尿素清除指數(shù)Kt/V<1.3或透析前后尿素下降率URR<65%[8];(2)資料不全患者;(3)先天性心臟病、嚴(yán)重免疫或血液系統(tǒng)疾病、晚期腫瘤、嚴(yán)重膿毒癥、嚴(yán)重氣道疾病、甲狀腺功能異常者。
上述入選病例作為觀察組(n=86),并按其左室射血分?jǐn)?shù)(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)不同分為LVEF降低HF組(HFrEF組,LVEF<40%,n=22)、LVEF中間范圍 HF組(HFmrEF組,LVEF 40-49%,n=26)和LVEF保留 HF組(HFpEF組,LVEF≥50%,n=38),另選同期年齡和性別匹配的體檢健康者作為對照組(n=20)。觀察組患者出院后隨訪1年,發(fā)生 HF再入院或心血管事件死亡等終點事件的患者為事件組(n=28),未發(fā)生上述終點事件的患者為非事件組(n=58)。
(1)查閱病歷獲?。孩傩詣e、年齡、聯(lián)系電話、血壓、原發(fā)??;②心功能指標(biāo)LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(Left Ventricular End Diastolic Diameter,LVEDD)等檢查數(shù)據(jù);③常規(guī)實驗室檢查,包括血紅蛋白、血肌酐、血漿白蛋白、血總膽固醇和甘油三酯、心肌肌鈣蛋白(Troponin I, TNI)、BNP水平等。(2)患者預(yù)后隨訪:所有觀察組患者均隨訪1年,通過電話詳詢1年中患者有無發(fā)生 HF再入院或死亡等終點事件及分布情況。(3)補充抽血檢查sST2及NT pro-BNP:觀察組和對照組患者均抽取靜脈血3ml置入無抗凝劑試管,3 000r/min離心10min,分離血清于EP管內(nèi),-80℃冷凍保存,6個月內(nèi)用自動酶標(biāo)儀(美國Roch Elecsys 2010型)集中檢測其sST2及NT pro-BNP濃度,所用ELISA試劑盒均購自美國Roch公司,嚴(yán)格按照試劑說明書操作。
觀察組與對照組在年齡、性別分布的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組相比,觀察組sST2、NT pro-BNP及BNP均明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。
不同類型HF血透患者的年齡、性別分布、收縮壓、血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、血肌酐、TNI、NT pro-BNP和各種原發(fā)病占比等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而各組血漿白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。
表1 觀察組和對照組年齡、性別及心衰標(biāo)志物水平比較
表2 合并不同類型HF血透患者臨床指標(biāo)比較
結(jié)果顯示,維持性血透并心衰患者年齡、LVEF、sST2、BNP與其一年內(nèi)發(fā)生心衰再住院或死亡等終點事件有相關(guān)性,具體表現(xiàn)為:(1)年齡越大,終點事件越多,兩者呈正相關(guān)(r=0.425,P=0.014);(2)LVEF越高,終點事件發(fā)生率越低(r=-0.467,P=0.005);(3)sST2水平越高,終點事件越多,兩者呈正相關(guān)(r=0.562,P=0.000);(4)BNP水平越高,終點事件越多,兩者呈正相關(guān)(r=0.397,P=0.021)。其他因素與終點事件的相關(guān)性未見統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表3。
Logistic二元回歸模型分析表明,LVEF、sST2對維持性血透合并心衰患者1年中因 HF再次入院或因心血管事件死亡有獨立預(yù)測意義(P<0.05或P<0.01),見表4。
HF是由心肌病變或長期負(fù)荷過重造成的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常,使心室收縮和(或)舒張功能障礙,引起的一系列臨床綜合征, 主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺瘀血、體循環(huán)瘀血及周圍水腫)。HF是心功能不全等心血管疾病發(fā)展的終末階段,具有高發(fā)病率、高死亡率的特點[7,9]。維持性血液透析(HD)患者的心血管疾病(CVD)患病率和死亡率明顯高于同齡一般人群,我們曾觀察在本院HD患者的充血性 HF發(fā)生率高達42.6%(313/734)[10]。長期血液透析患者最主要的死亡原因為 HF[11]。約有31%的患者透析開始時有充血性 HF的表現(xiàn),且每年有7%透析患者發(fā)展為 HF[12]。因此,早期進行 HF預(yù)防和治療對提高透析患者的長期存活率有重要意義。
表3 部分生物學(xué)因素與患者出現(xiàn)終點事件的相關(guān)性分析(r值,n=28)
表4 終點事件Logistic二元回歸分析
BNP和NT pro-BNP作為 HF標(biāo)志物,被用于 HF患者診斷、治療和預(yù)后評估[7];針對血透患者的臨床研究也證實BNP和NT pro-BNP對射血分?jǐn)?shù)降低的 HF有較好的診斷和提示預(yù)后的作用[13]。但近來有多項臨床研究發(fā)現(xiàn)BNP或NT pro-BNP評估射血分?jǐn)?shù)保留的 HF患者預(yù)后結(jié)局不理想[14],故臨床研究者提出采用不同 HF標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于 HF患者的診斷和預(yù)后判斷[15]。有研究表明,在同時診斷為 HF和腎衰的患者中,NT pro-BNP的靈敏性和特異性都有下降[16]。因此,臨床治療需要尋找更為敏感和特異的 HF生物標(biāo)志物。
sST2是一種與心肌重塑有關(guān)的生物標(biāo)記物, 它是近年研究 HF標(biāo)志物的熱點蛋白之一。當(dāng)心室肌受到機械性牽張刺激時,心室肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞會顯著上調(diào)sST2蛋白表達水平,并通過白介素-33/ST2L信號通路減弱對心臟的保護作用,增加心肌肥厚、纖維化和動脈粥樣硬化,其水平變化與不良心肌重塑、心功能下降有關(guān)[17]。與 NT pro-BNP相比較,sST2生物變異率低,非心源性因素如年齡、性別、體重指數(shù)和腎功能等對其表達水平影響較小,與既往心衰的發(fā)作情況及房顫無相關(guān)性[18]。因此多個指南均推薦sST2作為心衰心肌纖維化和心室重構(gòu)的標(biāo)志物,并可為 HF患者危險分層提供信息[6, 7]。
我們的研究亦發(fā)現(xiàn),與對照組相比,HD患者sST2、NT pro-BNP及BNP均明顯升高(P<0.05);合并不同類型 HF的HD患者在血漿白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01);單因素相關(guān)性分析表明年齡越大, sST2、BNP水平越高,患者終點事件發(fā)生越多,呈明顯正相關(guān)(P<0.05或P<0.01),而LVEF越高,終點事件發(fā)生越少,兩者呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01),二元Logistic回歸分析提示LVEF、sST2對HD合并 HF患者1年中因 HF再次入院或心血管事件死亡有獨立預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示與BNP、NT pro-BNP等傳統(tǒng) HF診斷標(biāo)志物相比,sST2能夠很好地預(yù)測HD合并心力衰竭患者1年中心血管事件的發(fā)生,其獨立預(yù)測價值可能優(yōu)于BNP和NT pro-BNP。推測其原因可能與HD患者合并 HF時,其血清BNP和NT pro-BNP表達的靈敏性和特異性均有下降有關(guān)。但本研究也存在一定局限性,樣本數(shù)量較少,同時為避免多重共線性和樣本數(shù)不夠?qū)е禄貧w模型不穩(wěn)定的統(tǒng)計學(xué)問題,在logistic回歸模型中僅納入年齡、LVEF、sST2、BNP四個自變量,在以后的研究中需要進一步擴大樣本量,延長觀察時間,以期得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。
總之,sST2作為新型 HF標(biāo)志物,可以用來預(yù)測HD患者合并不同類型 HF的短期預(yù)后,評估患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險,但其預(yù)測敏感性和特異性以及是否可以用于HD患者HF療效的評價指標(biāo),尚需進一步研究。