馮春泉

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南寧市 530023，電子郵箱：engchunquan@126.com)

妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期及子癇等，以子癇前期最常見，一般在妊娠 20 周以后發(fā)病，以高血壓、蛋白尿及全身重要臟器功能紊亂為特征。本病嚴重威脅母兒健康，是導致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因之一。國內(nèi)外有大量研究報告重度子癇前期治療新進展，然而如何積極控制或延緩輕度子癇前期病情發(fā)展更為重要，有關此方面的研究卻少有報道。本研究分別采用解痙、抗凝及兩者聯(lián)合治療輕度子癇前期孕婦，比較3種方案在控制病情發(fā)展、延長孕周、降低圍產(chǎn)兒病死率和母親并發(fā)癥發(fā)生率的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2014年1月至2018年8月我院收治的153例孕27～33周、單胎的輕度子癇前期孕婦。納入標準：符合第8版《婦產(chǎn)科學》[1]中有關輕度子癇前期的診斷標準；入組時無明顯母兒并發(fā)癥，可給予期待治療。排除標準：原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、出血性疾病等其他內(nèi)外科疾病者，以及肝素過敏史等過敏體質(zhì)者。患者年齡23～45(33.19±7.43)歲，孕周(30.84±2.17)周，初產(chǎn)婦97例，經(jīng)產(chǎn)婦56例，采用隨機數(shù)字表分為A組48例、B組52例、C組53例。3組孕婦的年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次、體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 3組孕婦的一般資料比較(x±s)

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)治療：3組孕婦均接受常規(guī)治療，包括充分鎮(zhèn)靜以保證充足的睡眠，必要時口服地西泮(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠；國藥準字：H33020250)5 mg/次，睡前服；左側(cè)臥位，高蛋白低脂飲食，適當活動；常規(guī)補充鈣劑、維生素E和維生素C；地塞米松(鄭州羚銳制藥股份有限公司；國藥準字：H41020330)5 mg/次，肌注，2 次/d，連用2 d，促胎肺成熟，第2周后每周重復用藥直至分娩。3組均不給予降壓藥和擴容利尿藥。

1.2.2 A組：給予25%硫酸鎂(天津藥業(yè)焦作；國藥準字：H20043974)治療，硫酸鎂首日首次負荷量為20 ml，加入5%葡萄糖注射液100 ml快速靜滴，再給予維持量的硫酸鎂30～40 ml，加入5%葡萄糖注射液500 ml靜滴，1.5 g/h，第2天及第3天僅用維持量，共用3 d停藥。第2周后每周重復用藥直至分娩。

1.2.3 B組：給予小劑量阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司；進口藥品注冊證號：H20090978)聯(lián)合低分子肝素[兆科藥業(yè)(合肥)有限公司；國藥準字：H10980165]治療，其中阿司匹林腸溶片1次/d，75 mg/d，連續(xù)口服直至分娩，低分子肝素鈣75 IU/kg皮下注射，1次/d，5 d為1個療程，第2周后每周重復用藥直至分娩。

1.2.4 C組：同時給予A組及B組的治療方案。

1.2.5 注意事項：每周測血常規(guī)、肝腎功能、凝血五項等，如凝血酶原時間延長>3 s、活化部分凝血活酶時間延長 >5 s 或國際標準化比值>1.5，暫停阿司匹林和低分子肝素，待恢復正常后繼續(xù)用藥。發(fā)展為重度子癇前期時的治療原則：硫酸鎂解痙，20～25 g/d，24 h總量不超過25 g，如病情穩(wěn)定可不再用藥；有降壓指征者給予降壓；有嚴重低蛋白血癥及水腫者，給予白蛋白10 g/d，靜脈滴注，直至血清白蛋白水平恢復正常。

1.2.6 終止妊娠指征：(1)輕度子癇前期已足月；(2)重度子癇前期孕34周以上；(3)孕33+6周以內(nèi)重度子癇前期經(jīng)積極治療24～48 h病情仍加重；(4)出現(xiàn)各種母兒嚴重并發(fā)癥。

1.3 觀察指標 (1)記錄3組孕婦治療前及治療1周后的平均動脈壓、24 h尿蛋白總量、臍動脈收縮壓與舒張壓比值(systolic-to-diastolic ratio,S/D)。(2)記錄3組期待治療時間、新生兒出生體重、新生兒窒息、母親并發(fā)癥(包括肝腎功能損害、心力衰竭、腦血管意外、胎盤早剝、HELLP綜合征、產(chǎn)后出血、子癇等)發(fā)生情況、發(fā)展成重度子癇前期的例數(shù)。相關并發(fā)癥及重度子癇前期的診斷參照文獻[2]。(3)觀察治療期間藥物不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(率)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后3組平均動脈壓、尿蛋白、臍血流指標比較 治療前，3組的 平均動脈壓、24 h尿蛋白總量、臍血流S/D比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，A組平均動脈壓、S/D較前降低，B組S/D較前降低，C組平均動脈壓、24 h尿蛋白總量、S/D均較前降低(均P<0.05)；且A組和C組的平均動脈壓均低于B組，C組的24 h尿蛋白總量、S/D均低于A組和B組(均P<0.05)。見表2。

表2 3組孕婦治療前后平均動脈壓、尿蛋白量、臍血流指標比較(x±s)

組別nS/D治療前治療后t值P值A組484.2±0.43.2±0.2#14.171<0.001B組524.2±0.43.2±0.214.419 <0.001C組534.2±0.53.1±0.3?14.741<0.001 F值0.1684.530P值0.8450.012

注：與B組比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05。

2.2 3組期待治療時間、新生兒及孕婦情況比較 與A組及B組比較，C組的期待治療時間延長，新生兒窒息發(fā)生率降低(均P<0.05).3組新生兒出生體重和終止妊娠時發(fā)展成重度子癇前期的比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。A組、B組、C組的并發(fā)癥總發(fā)生率分別為39.6%(19/48)、34.6%(18/52)、30.2%(16/53)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.982，P=0.612)，見表 4。A組、B組、C組孕婦產(chǎn)后24 h出血量分別為(345.6±69.5)ml、(352.2±78.3)ml、(354.7±74.6)ml，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.199，P=0.819)。

表3 3組孕婦期待治療時間及重度子癇前期發(fā)生情況、新生兒情況比較

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

表4 3組孕婦并發(fā)癥的比較[n(%)]

2.3 3組不良反應發(fā)生情況 3組孕婦在治療過程中均未出現(xiàn)藥物過敏、凝血功能異常等藥物不良反應。

3 討 論

子癇前期病因復雜，具體發(fā)病機制目前仍不清楚，但有學者認為胎盤缺血、血管內(nèi)皮細胞受損、氧化應激、胰島素抵抗以及母-胎界面免疫失衡等學說均與其發(fā)生和發(fā)展密切相關[3]。其中血管內(nèi)皮受損學說在子癇前期的病理生理過程中起著至為關鍵的作用[4]。血管內(nèi)皮細胞受損后，受損部位引發(fā)促凝血因子合成增加并激活(內(nèi)源)凝血系統(tǒng)，導致血小板凝聚、血液高凝甚或微血栓形成和血管收縮等一系列病理變化，導致全身各系統(tǒng)各個臟器血流灌注量減少，損害肝、腎、心、腦、胎盤等重要器官，對母兒造成嚴重危害[5]。臨床上，輕度子癇前期的處理方法主要為充分休息、鎮(zhèn)靜和高蛋白低脂低鹽飲食，期待觀察，但是否給予解痙及抗凝治療未達成共識。

硫酸鎂是治療重度子癇前期、子癇的首選解痙藥物，對于非重度子癇前期的患者也可酌情考慮應用硫酸鎂[2]。本研究的觀察對象孕周小，期待治療時間長，因此適合應用硫酸鎂。鎂離子具有很強的生物活性，可抑制運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，松弛骨骼肌、抗驚厥防治子癇，又能刺激血管內(nèi)皮細胞合成前列環(huán)素Ⅰ2，抑制內(nèi)皮素合成；同時可阻止鈣離子內(nèi)流，降低機體對血管緊張素Ⅱ的反應，降低血壓，增加子宮胎盤血流量。鎂離子還可提高孕母及其胎兒的血紅蛋白對氧氣的親和力、改善氧代謝，改善胎兒腦缺氧環(huán)境，減少新生兒窒息[6]。本研究結(jié)果顯示，應用硫酸鎂的A組和C組治療1周后平均動脈壓均較前下降，且低于不用硫酸鎂的 B 組(P<0.05)。

抗凝是目前治療子癇前期重要的新方法。適當?shù)目鼓委熆筛纳莆⒀h(huán)，增加全身各重要臟器和胎盤的血流灌注，改善不良妊娠結(jié)局。阿司匹林為常用抗凝藥，其通過抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，減少內(nèi)皮細胞合成血栓素A2和前列腺素內(nèi)過氧化物的生成而發(fā)揮抗血小板聚集作用。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[4]推薦，對于存在子癇前期復發(fā)風險及高危因素者，可以在妊娠早中期開始服用小劑量阿司匹林(50～100 mg/d)，可維持到28周[2]，提示小劑量阿司匹林在防治子癇前期中的重要性。Marret等[7]的研究表明，孕期口服小劑量阿司匹林并不增加新生兒顱內(nèi)出血、新生兒腦損傷率、新生兒大腦發(fā)育異常率，不增加先天畸形率、宮內(nèi)動脈導管閉鎖的發(fā)生率。因此，口服小劑量的阿司匹林對母嬰是相對安全的。低分子肝素是一種小分子肝素片段，可以激活血管活性物質(zhì)分泌、促進內(nèi)源性肝素的釋放、抑制血管緊張素合成，有效地抑制血管收縮，改善重要臟器血流；還能有效保護血管內(nèi)皮細胞，調(diào)節(jié)內(nèi)皮和滋養(yǎng)細胞增殖，降低血液黏稠度，增加纖維蛋白溶解，改善胎盤微循環(huán)[8]；并可促進胎兒發(fā)育，延長孕齡，改善不良母兒預后[9]。低分子肝素分子量較小，很少與血小板及血小板因子結(jié)合，很少引起血小板減少、出血多等副作用，對孕婦安全有效；此外其不通過胎盤，對胎兒無毒性和致畸性，也不會在乳汁中分泌。采用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合應用，可在不同的環(huán)節(jié)上發(fā)揮抗凝作用，更好地疏通微循環(huán)，提高腎小球和胎盤血流，降低尿蛋白漏出，從而減少胎兒窘迫和新生兒窒息。國內(nèi)外也有大量研究表明，小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合應用能疏通微循環(huán)，可預防重度子癇前期，并改善胎兒的營養(yǎng)供給，減少低出生體重兒[10-11]。

本研究中，A、B組分別應用硫酸鎂、小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療，兩組均能在一定程度上緩解病情，延長期待治療時間；而C組采用三者聯(lián)合治療，治療1周后平均動脈壓、24 h尿蛋白總量、臍血均較前降低，且24 h尿蛋白總量、臍血流S/D均低于A組和B組(P<0.05)，提示該聯(lián)合方案可在一段時間內(nèi)緩解病情。與A組及B組比較，C組的期待治療時間延長，新生兒窒息發(fā)生率降低(P<0.05)，且3組孕婦并發(fā)癥總發(fā)生率及產(chǎn)后24 h出血量比較差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示硫酸鎂、小劑量阿司匹林及低分子肝素三者聯(lián)合可延長孕齡，更有效地降低新生兒窒息發(fā)生率，從而改善圍產(chǎn)兒預后，同時并不增加母親并發(fā)癥。但值得注意的是，3組終止妊娠時發(fā)展成重度子癇前期的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，由于C組孕齡較其他兩組延長近1周，在此時間段病情勢必會進一步發(fā)展，因此終止妊娠時重度子癇前期的發(fā)生率也無差異性。

綜上所述，硫酸鎂、小劑量阿司匹林及低分子肝素三者治療輕度子癇前期可以在一段時間內(nèi)延緩疾病的發(fā)展，延長期待治療時間，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，不增加母親并發(fā)癥，但不降低重度子癇前期的發(fā)生率。