李驁，劉江偉，張東

（1.石河子大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院 肝膽外科，新疆 烏魯木齊 830002）

隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的迅速發(fā)展，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)（choledochoscopic gallbladder-preserving cholecystolithotomy，CGPC）被廣泛應(yīng)用到結(jié)石性膽囊炎的治療中[1]。相較于腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC），CGPC既保留了有功能的膽囊，又解決了膽囊結(jié)石問(wèn)題，且CGPC維持了肝外膽道正常的解剖結(jié)構(gòu)，避免了LC術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前，CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)問(wèn)題是關(guān)注的熱點(diǎn)，復(fù)發(fā)相關(guān)因素包括非膽囊因素、膽囊因素、膽囊結(jié)石因素等。

1 CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率

傳統(tǒng)保膽取石術(shù)后“復(fù)發(fā)率”約70%～80%，為許多學(xué)者詬病，但當(dāng)時(shí)（2002年以前）的“復(fù)發(fā)率”實(shí)為復(fù)發(fā)率與殘石率的總和[2]，實(shí)際復(fù)發(fā)率應(yīng)該要低于報(bào)道的數(shù)據(jù)。膽道鏡被應(yīng)用于保膽取石術(shù)中，解決了曾經(jīng)殘石率的問(wèn)題[2]，復(fù)發(fā)率顯著下降。葛海龍等[3]對(duì)120例行CGPC的患者隨訪6個(gè)月（隨訪率91.7%），復(fù)發(fā)率為21.8%。龔俊等[4]對(duì)78例行CGPC的患者進(jìn)行為期6～39個(gè)月的隨訪（隨訪率82.1%），復(fù)發(fā)率為18.8%。劉強(qiáng)等[5]對(duì)400例行CGPC的患者隨訪12～60個(gè)月，復(fù)發(fā)率為10.5%。以上復(fù)發(fā)率均大于10%。張寶善等[6]納入1520例行CGPC的臨床資料，歷時(shí)15年隨訪（隨訪率84.2%），復(fù)發(fā)率為5.4%。陳建飛等[7]對(duì)313例膽囊結(jié)石患者行CGPC隨訪12～30個(gè)月后的復(fù)發(fā)率為7.9%。楊昆等[8]對(duì)644例行CGPC的患者進(jìn)行為期36～70個(gè)月的隨訪（隨訪率為93.3%），復(fù)發(fā)率為4.8%。筆者團(tuán)隊(duì)[9]對(duì)973例成功行CGPC的患者隨訪3～60個(gè)月（隨訪率86.1%），涉及膽囊壁厚度、膽囊壁光滑、膽囊壁膽固醇沉積、膽囊壁間結(jié)石、膽囊內(nèi)分隔、結(jié)石數(shù)目、膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊泥沙樣結(jié)石、膽絞痛，總復(fù)發(fā)率為7.04%，每年的非累計(jì)復(fù)發(fā)率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%，以上報(bào)道復(fù)發(fā)率均低于10%，證明CGPC復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)保膽取石術(shù)。

2 影響膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的因素

上述CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)率大于10%的報(bào)道[3-5]中，其關(guān)于復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)因素的探討是基于不完全相同的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，其病例納入范圍較復(fù)發(fā)率小于10%的報(bào)道而言過(guò)于片面，其得出的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)相關(guān)因素是基于不同層面的分析結(jié)果，易受不同的混雜因素干擾。筆者以《內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊良性疾病專家共識(shí)（2018版）》[10]（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）為參考標(biāo)準(zhǔn)，嘗試從以下幾個(gè)方面分析CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.1 性別、民族、年齡、家族史因素

Sampliner等[11]較早發(fā)現(xiàn)了膽囊結(jié)石患病率的民族差異。Panpimanmas等[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。楊松等[13]的流行病學(xué)調(diào)查顯示家族性膽囊結(jié)石更易遺傳給男性。CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的非膽囊危險(xiǎn)因素探討熱點(diǎn)主要包括性別、民族、年齡、家族史等。Nakeeb等[14]將罹患膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素歸納為“5F”，F(xiàn)emale（女性）、Forty（四十歲）和Family（家族史）等。毋庸置疑，CGPC術(shù)后上述膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?zé)o法改變，但罹患危險(xiǎn)因素并非等同于術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。駱助林等[15]對(duì)148例CGPC術(shù)后患者隨訪6～12年，認(rèn)為患者的年齡、性別差異與術(shù)后復(fù)發(fā)膽囊結(jié)石無(wú)關(guān)，而膽囊結(jié)石家族史是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。侯元?jiǎng)P等[16]對(duì)239例CGPC術(shù)后患者隨訪分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡與術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。李帥等[17]對(duì)704例CGPC術(shù)后患者隨訪3～5年，認(rèn)為術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)與性別、年齡、民族均無(wú)關(guān)。許旭等[18]通過(guò)基因檢測(cè)試驗(yàn)證實(shí)了膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的易感基因是CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。劉永茂等[19]對(duì)4686例CGPC術(shù)后患者隨訪3～93個(gè)月，得出少數(shù)民族是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。從上述報(bào)道看，性別、年齡一致被認(rèn)為與CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)，家族史為術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而民族作為術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素存在爭(zhēng)議，這可能受民族多樣性和復(fù)雜性的影響，尚需納入更多民族、擴(kuò)大樣本量并予以統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.2 膽囊壁、膽囊腔和膽囊管因素

CGPC術(shù)前選擇適合的檢查方法有利于從膽囊壁、膽囊腔和膽囊管影像資料的角度判斷患者手術(shù)適應(yīng)證，排除禁忌證，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前較便捷的術(shù)前檢查方法是三維B超[20]，共識(shí)[10]認(rèn)為ECT是目前評(píng)價(jià)膽囊功能最為客觀的術(shù)前檢查方法，具有較高的特異性以及更精確的功能顯像和分子顯像[21]。但就CGPC術(shù)前對(duì)患者膽囊功能的篩查而言，B超便捷、價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)傷，ECT則更為昂貴，不利于推廣應(yīng)用，且ECT需要患者接觸放射性藥物和射線，可能會(huì)對(duì)患者健康臟器及術(shù)后的恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。

若膽囊壁厚度＞5 mm，在炎癥和手術(shù)等刺激因素影響下，膽囊結(jié)石患者即便通過(guò)CGPC取出結(jié)石，膽囊壁和膽囊功能也難以在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)如常，若伴有膽囊壁毛糙、膽固醇沉積，則術(shù)后易復(fù)發(fā)結(jié)石[22]。因?yàn)槟懩冶诘脑龊裼绊懩懩业氖湛s運(yùn)動(dòng)，膽囊血液循環(huán)受阻、炎癥加重，易導(dǎo)致膽汁中過(guò)量膽固醇沉淀為固體板狀水合物晶體[23]，繼而形成結(jié)石，故認(rèn)為膽囊壁厚度＞5 mm是CGPC術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的高危因素。

膽囊功能中最為重要的就是濃縮及收縮功能，俞士勇等[24]利用三維B超進(jìn)行脂餐試驗(yàn)得出測(cè)量餐前和餐后90 min時(shí)膽囊腔的容積，即可達(dá)到評(píng)估膽囊收縮功能的目的，這對(duì)于選擇CGPC或膽囊切除術(shù)有較高的臨床價(jià)值。Martínez等[25]通過(guò)長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪發(fā)現(xiàn)，相較于膽囊收縮率＜30%的患者，膽囊收縮率＞30%的患者行保膽手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較低。膽囊排泌膽汁的必經(jīng)通道是膽囊管，若膽囊管阻塞，則膽汁易淤積于膽囊內(nèi)，膽汁內(nèi)的膽固醇、膽色素等成分易在膽囊內(nèi)沉積，久而久之形成膽囊結(jié)石[26]?；颊呷裟懩夜δ芟鄬?duì)良好，CGPC手術(shù)過(guò)程中若無(wú)法解除膽囊管阻塞，則術(shù)后極易復(fù)發(fā)結(jié)石。若膽囊管完全阻塞，則膽囊既無(wú)法儲(chǔ)存膽汁，又無(wú)法排泌膽汁，相當(dāng)于膽囊已失去功能，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致膽囊萎縮，這種情況下選擇CGPC毫無(wú)意義。由此認(rèn)為，膽囊收縮率＜30%、膽囊管阻塞易導(dǎo)致CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石的復(fù)發(fā)。

2.3 膽囊結(jié)石因素

2.3.1 膽囊結(jié)石的成分、數(shù)目：Ramana等[27]利用紅外光譜檢測(cè)膽囊結(jié)石，分型為：膽固醇型、膽色素型、混合型、其他罕見類型。根據(jù)檢測(cè)化學(xué)成分，分型為：膽固醇含量≥70%為膽固醇型，≤30%為膽色素型，介于二者間為混合型，膽固醇型結(jié)石質(zhì)較硬，膽色素型結(jié)石質(zhì)較軟，混合型硬度介于二者之間[28]。膽囊結(jié)石的成分與結(jié)石數(shù)目存在相關(guān)性[29]：?jiǎn)伟l(fā)結(jié)石常為膽固醇型，多發(fā)結(jié)石常為膽色素型，混合型單發(fā)、多發(fā)均可見。從膽囊結(jié)石的硬度考慮，膽固醇型結(jié)石似乎更易對(duì)膽囊壁造成損傷，術(shù)后膽囊壁的恢復(fù)時(shí)間受到影響。但若從數(shù)學(xué)表面積與體積的計(jì)算關(guān)系來(lái)看，結(jié)石數(shù)目的增加會(huì)增大結(jié)石表面的不規(guī)則面積，更易導(dǎo)致膽囊壁異常，增加了保膽術(shù)后膽囊壁恢復(fù)的難度。李帥、陳超等[17，30]的隨訪結(jié)果均認(rèn)為多發(fā)結(jié)石為CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有數(shù)據(jù)顯示偏向膽色素型結(jié)石在常規(guī)CGPC術(shù)后較易復(fù)發(fā)、較難預(yù)防[31]，但目前尚未見膽色素型結(jié)石為術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的明確報(bào)道。故筆者認(rèn)為，多發(fā)結(jié)石為CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)石成分與復(fù)發(fā)的關(guān)系有待于進(jìn)一步探究。

2.3.2 膽囊結(jié)石游離：膽囊結(jié)石游離的患者，CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)注點(diǎn)在于膽囊泥沙樣結(jié)石。目前，膽囊泥沙樣結(jié)石被認(rèn)為是代謝綜合征[32]，膽固醇含量相對(duì)少，Ca2+、Fe3+和Cu2+等離子的含量較高[33]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，CGPC術(shù)后膽囊泥沙樣結(jié)石的復(fù)發(fā)率較非泥沙樣結(jié)石復(fù)發(fā)率更高[34-35]，且膽囊泥沙樣結(jié)石為術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。

膽囊結(jié)石位置相對(duì)固定的患者，CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)注點(diǎn)在于膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊壁間結(jié)石。膽囊頸部結(jié)石嵌頓在膽囊結(jié)石中并不少見，它可引起膽囊急性炎癥、膽囊壁水腫等[36]。曾經(jīng)的保膽手術(shù)在面對(duì)膽囊頸部結(jié)石嵌頓時(shí)，因?yàn)闆]有很好的取石方法，導(dǎo)致取石過(guò)程中對(duì)膽囊黏膜損傷較大且結(jié)石不易取凈，術(shù)后易復(fù)發(fā)。劉京山等[22]隨訪5年發(fā)現(xiàn)膽囊頸部結(jié)石嵌頓患者CGPC術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率為2.3%。目前，膽囊壁間結(jié)石被某些學(xué)者認(rèn)為是局限型（基底型）膽囊腺肌增生的表現(xiàn)之一，其病理表現(xiàn)為膽囊黏膜嵌入到黏膜下層和平滑肌層，形成羅-阿氏竇，并與膽囊腔相通，而膽囊腔內(nèi)壓力增高，腔內(nèi)常有膽汁淤積，故易形成結(jié)石[37-38]。其鏡下表現(xiàn)為膽囊壁上臍狀凹陷，并有膽汁溢出，其內(nèi)隱約可見結(jié)石[38]。共識(shí)中提示節(jié)段型、彌漫型膽囊腺肌增生和III度羅-阿氏竇內(nèi)膽囊壁間結(jié)石可能存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故不建議行CGPC。周海軍等[39]對(duì)在膽囊壁間結(jié)石總數(shù)目≤10個(gè)患者行CGPC術(shù)后隨訪1～3年的結(jié)果顯示膽囊結(jié)石無(wú)復(fù)發(fā)，劉京山等[22]術(shù)后隨訪5年的結(jié)果為膽囊壁間結(jié)石復(fù)發(fā)率7.5%。劉京山等[22]、周海軍等[39]認(rèn)為，當(dāng)壁間結(jié)石總數(shù)目＞10個(gè)時(shí)，CGPC術(shù)后易復(fù)發(fā)膽囊結(jié)石。上述關(guān)于膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊壁間結(jié)石分級(jí)是否為CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚未見多項(xiàng)報(bào)道。

2.4 手術(shù)方式及術(shù)中差異

目前CGPC手術(shù)方式分三種：小切口保膽取石術(shù)（minilaparotomy CGPC，M-CGPC）、腹腔鏡輔助小切口保膽取石術(shù)（laparoscopy-assisted CGPC，La-CGPC）、腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石術(shù)（laparoscopic CGPC，L-CGPC）。其中，L-CGPC相較于其他二者的適應(yīng)證更為廣泛，可在膽囊底部無(wú)法提拉至體表等情況下完成精準(zhǔn)的保膽取石，但完全腔鏡和膽道鏡下操作增加了手術(shù)時(shí)間。劉永茂等[19]對(duì)4686例CGPC術(shù)后的患者隨訪3～93個(gè)月，得出手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的結(jié)論，龔俊等[4]的隨訪結(jié)果亦是如此。由此來(lái)看，L-CGPC相較于另兩種術(shù)式而言，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，目前未見此類報(bào)道。但隨著熟練度的增加，手術(shù)時(shí)間逐漸縮短并趨于穩(wěn)定。術(shù)中操作輕柔且精準(zhǔn)有利于減少膽囊黏膜損傷和出血，從而減少因膽囊黏膜損傷過(guò)度導(dǎo)致的術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)。術(shù)中出血量并不能間接評(píng)判膽囊黏膜損傷程度，有報(bào)道認(rèn)為術(shù)中出血量與結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[17，30]，且隨著技術(shù)的發(fā)展、機(jī)器人的應(yīng)用，術(shù)中操作上的不足被不斷地彌補(bǔ)[40]，可控范圍內(nèi)的操作差異[41]不足以作為結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

2.5 相對(duì)禁忌證

CGPC相關(guān)手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證的精確把握在很大程度上降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后復(fù)發(fā)。共識(shí)中對(duì)CGPC手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證以及處理建議已有詳細(xì)說(shuō)明，此處不再贅述。其中，對(duì)于急性膽囊炎合并膽囊結(jié)石采用CGPC的手術(shù)方法尚存在爭(zhēng)議。如共識(shí)中提出膽囊急性炎癥緩解3個(gè)月后可按照共識(shí)建議行CGPC，但這3個(gè)月內(nèi)的保守治療因人而異，且易受飲食、環(huán)境等多因素影響，保守治療后部分患者膽囊壁無(wú)法恢復(fù)至以往健康狀態(tài)，可能存在膽囊與周圍組織的粘連，影響CGPC術(shù)中操作和術(shù)后膽囊收縮功能的恢復(fù)[32]，增加術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。而且，當(dāng)膽囊急性炎癥重、膽囊張力高、感染不易控制等情況出現(xiàn)時(shí)，若行膽囊造口術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)，待膽囊炎癥緩解后再經(jīng)引流管竇道行膽道鏡取石或CGPC，其復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率[42]的控制不易達(dá)到理想狀態(tài)。筆者及團(tuán)隊(duì)的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)既往有膽絞痛的患者CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)17.50%（7/40）[9]，這或許也受到樣本量的限制和混雜因素的干擾。在目前，膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎患者擬行CGPC應(yīng)慎重，對(duì)于一些早期急性炎癥患者，LC結(jié)合恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)或許更具有優(yōu)勢(shì)[43]。

另外，指南和共識(shí)中關(guān)于膽囊結(jié)石合并膽固醇沉著癥患者行CGPC尚未明確說(shuō)明。目前認(rèn)為，膽囊膽固醇沉積癥是慢性膽囊炎的一種特殊類型，其病因尚不明確，可能與膽汁中高濃度膽固醇的刺激、巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇晶體、膽囊黏膜細(xì)胞的乙酰輔酶A膽固醇酯?；D(zhuǎn)移酶的活性增強(qiáng)、膽固醇酯的合成增加等因素相關(guān)，膽固醇沉積多發(fā)生于膽囊體部和頸部，增長(zhǎng)緩慢，質(zhì)脆，易脫落形成結(jié)石，是一種良性病變[44]。就目前情況，膽囊膽固醇沉積癥程度分級(jí)尚未公認(rèn)，治療效果仍差強(qiáng)人意[45]，CGPC術(shù)后易復(fù)發(fā)結(jié)石，筆者及團(tuán)隊(duì)[9]納入的膽囊結(jié)石合并膽固醇沉積癥患者行CGPC術(shù)后復(fù)發(fā)率為11.11%（6/54）?，F(xiàn)階段，LC對(duì)于膽囊結(jié)石合并膽固醇沉積癥患者的治療效果不易被CGPC取代。

3 小結(jié)

CGPC的手術(shù)方式已較為成熟，M-CGPC、La-CGPC、L-CGPC可以很好地適應(yīng)不同的醫(yī)療環(huán)境，增加了膽囊結(jié)石患者選擇治療方式的多樣性。隨著對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的探究，復(fù)發(fā)率有望進(jìn)一步降低，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素、機(jī)制趨于清晰，由此帶動(dòng)復(fù)發(fā)保護(hù)因素、人為干預(yù)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的探究。

目前，無(wú)論CGPC亦或膽囊切除術(shù)均缺乏RCT以評(píng)判二者的遠(yuǎn)期療效和預(yù)后。若CGPC術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)、膽囊慢性炎癥遷延不愈，則長(zhǎng)期可能導(dǎo)致膽囊癌；而膽囊切除術(shù)后改變了肝外膽道的生理解剖結(jié)構(gòu)，膽汁酸直接與下消化道接觸，則長(zhǎng)期可能增加結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[46-47]。目前CGPC與膽囊切除術(shù)基于臨床回顧性研究為主，病歷資料分析中變量的可控性較差，混雜因素干擾多，欠缺多中心聯(lián)合、具有前瞻性的長(zhǎng)期隨訪研究。如入選CGPC或膽囊切除術(shù)兩種術(shù)式時(shí)選擇標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，亦可能受患者主觀因素干擾，術(shù)后復(fù)查及藥物治療存在差異，術(shù)后5年以上的隨訪分析欠缺致使術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)或者可能罹患膽囊癌或結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)難以評(píng)估。因此，筆者期待更多大樣本、多中心、前瞻性RCT及術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究，以進(jìn)一步評(píng)估CGPC術(shù)后遠(yuǎn)期療效和預(yù)后。