茅益民 陳成偉

繼2014年美國和2015年中國發(fā)布藥物性肝損傷(DILI)臨床實踐指南后，歐洲肝病學會(EASL)于近日也正式批準并發(fā)布了DILI的臨床實踐指南。該指南適用于特異質型DILI，使用了牛津循證醫(yī)學中心推薦的證據(jù)標準。指南基于當前的最佳證據(jù)，共形成了32條推薦意見和14條重要聲明，所有推薦意見均獲得一致同意。歐洲指南除匯總了對于該領域的普遍認識，特別是系統(tǒng)總結了近年來(尤其是近4～5年)在DILI領域的最新研究進展。因此，歐洲指南的發(fā)布具有重要的指導作用。

一、關于流行病學

整體而言，僅少數(shù)研究(來自法國、冰島和美國特拉華州)為基于普通人群的前瞻性研究，報道較為確切的數(shù)據(jù)來自于冰島，估計的DILI發(fā)生率為每年每10萬居民中約有19例新發(fā)患者。也很少有前瞻性研究對法國、冰島和美國的基于人群的研究結果進行驗證。在DILI流行病學領域，由于研究的回顧性特征，檢測到的數(shù)據(jù)可能僅是“冰山一角”，真實的DILI發(fā)生率可能更高。

在致病藥物方面，指南重點闡述了草藥和膳食補充劑(HDS)的潛在肝毒性。因為不僅在亞洲地區(qū)，來自歐美的數(shù)據(jù)也顯示，HDS引起DILI的占比快速上升，美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(DILIN)估計HDS導致的DILI占總數(shù)的16%，與冰島前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)的HDS相關肝損傷占比相似。在臨床實踐中，患者常自行服藥并錯誤地認為HDS安全無毒，導致患者一旦發(fā)生DILI，通常不會主動告知醫(yī)生HDS的服用史；此外，草藥成分復雜，其肝毒性還存在一些特定風險，因此，草藥的肝臟毒性往往難以得到論證。正是基于上述原因，指南的第一條推薦意見聚焦于HDS引起的DILI，以提醒臨床醫(yī)生需意識并關注到HDS的潛在風險。

二、關于風險因素

基于目前證據(jù)和認識，指南詳細分析了宿主相關風險因素(年齡、性別、種族、酒精、妊娠、基礎疾病)和藥物相關風險因素(劑量和肝臟藥物代謝、親脂性、伴隨用藥、特殊化學成分)，并形成了相應的聲明。

年齡可能為僅次于特定藥物的風險因子。在伴隨的基礎疾病方面，對指導中國的臨床實踐具有重要的參考價值。一方面，肥胖、糖尿病、代謝綜合征等慢性疾病在中國發(fā)病率高，基數(shù)人群十分龐大，當這些慢性疾病患者因為伴發(fā)其他原發(fā)疾病需接受他莫昔芬和甲氨蝶呤治療時，DILI的風險增高，主要表現(xiàn)為脂肪肝、NASH、肝纖維化的DILI特殊表型。對于其他藥物導致的DILI，目前并不清楚伴隨的慢性疾病是否會增加相應風險。另一方面，中國是乙型肝炎大國，結核病的發(fā)病率同樣也較高，這就意味著有大量慢性乙型肝炎合并結核的患者，在抗結核時伴隨的慢性乙型肝炎會增加DILI風險，而且，現(xiàn)有證據(jù)表明，在慢性肝病基礎上發(fā)生的DILI往往臨床上的損傷程度更為嚴重，而且死亡的風險增高。因此，如何監(jiān)測、防控在相應基礎疾病上的DILI發(fā)生，降低其風險，是我們面臨的很大挑戰(zhàn)。

在藥物相關的風險因素方面，藥物的一些特性可以幫助我們預測哪些藥物可能是導致DILI風險較高的藥物，如藥物的高劑量(每日劑量> 100 mg)、高親脂性、在體內可形成活性代謝產(chǎn)物等。這對于臨床實踐中選擇對肝臟更安全的藥物治療原發(fā)疾病，從源頭上降低DILI風險，具有重要的指導作用。

三、關于診斷和因果關系評估

歐洲指南明確了DILI診斷的肝臟生化學閾值，需達到下述標準之一：1) ALT≥5×ULN；2) ALP≥2×ULN (伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；或3) ALT≥3×ULN同時TBil≥2×ULN。對藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代。之所以提高血清轉氨酶升高的閾值來建立DILI的診斷，是因為目前廣泛的共識認為，藥物引起的適應性、可逆性肝酶升高，或原有的基礎肝臟疾病(如脂肪肝)等導致的肝酶輕微增高不應歸類為DILI。對于生化學指標未達到上述標準，而因果關系評估又確定歸因于藥物因素的肝損傷患者，如何去診斷和界定，這是一個潛在的問題。當然，指南中也明確，升高的血清轉氨酶不能反映潛在或非典型性肝損傷的程度，如肝纖維化(甲氨蝶呤)、血管性肝病、肝硬化和繼發(fā)于線粒體毒性的小泡性脂肪變性。在這種情況下，轉氨酶的升高可能無法達到設定的閾值，必須根據(jù)組織學/影像學表現(xiàn)來診斷是否是由特定藥物或毒物引起的肝損傷。

指南仍推薦用R值來進行肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型的臨床分型。需注意的是，指南強調了以與臨床事件有關的首次實驗室檢查肝酶升高的模式來進行分型。歐洲指南的亮點之一是系統(tǒng)介紹了DILI的一些特殊表型，包括藥物誘導的自身免疫性肝炎、腫瘤免疫治療相關的肝損傷、繼發(fā)性硬化性膽管炎、肉芽腫性肝炎、急性脂肪肝、藥物相關脂肪性肝病(DAFLD)、結節(jié)性再生性增生和肝竇阻塞綜合征、肝臟腫瘤，并為此分別形成了專門的推薦意見或重要聲明。其中，腫瘤免疫治療相關的肝損傷是近年來DILI領域面臨的新問題，盡管肝損傷由免疫介導，但臨床上大部分患者血清自身抗體為陰性，且用激素和免疫抑制劑治療后無復發(fā)，這可能是一種新型的DILI類型，其最佳管理的策略仍有待進一步闡明。

DILI的診斷目前仍為排他性診斷，需要排除引起肝損傷的其他病因。因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)和特點，合理選擇基于血清生化學、其他常規(guī)實驗室檢查、影像學檢查、肝臟組織學檢查甚至基因檢測手段，以排除或鑒別其他肝損傷原因。整體上，鑒別診斷的策略與美國和中國指南一致，指南特別強調了需與急性HCV、HEV感染相鑒別，并專門形成了一條推薦意見，這可能是與歐洲肝病的流行病學特點和相應的醫(yī)保政策相關。隨著基因檢測技術的進步，歐洲指南的另一亮點是強調了基因檢測的意義和價值，指出當基因檢測有助于患者的診斷和管理時，應該在特定臨床情況下應用HLA基因分型，而且，HLA基因分型可用于支持由特定藥物引起的DILI診斷或從DILI中鑒別AIH。

因果關系評估方面，指南比較了目前的量表或因果關系評估方法，并推薦RUCAM量表，這與美國和中國指南一致。再激發(fā)陽性可以增加DILI診斷的權重，但鑒于再激發(fā)可能帶來的風險，指南不主張在實踐中使用已導致肝損傷的藥物故意再激發(fā)，但在抗腫瘤和抗結核治療中肝損傷發(fā)生后可控制的再激發(fā)是例外。DILI的生物標志物研究取得一定進展，但尚需進一步驗證，目前尚無法真正轉化到臨床應用。

四、關于預后和自然史

指南強調了慢性DILI是特異質型DILI的一個潛在臨床結局，甚至在臨床上有的患者進展為肝硬化。由于對慢性DILI的定義尚未達成一致，目前慢性DILI發(fā)生率各地報道不一。現(xiàn)有證據(jù)表明，慢性DILI患者通常有更長時間的可疑藥物應用史，并且膽汁淤積型損傷的患者更可能發(fā)生慢性DILI或需要更長時間的恢復。少數(shù)長期膽汁淤積型患者可出現(xiàn)膽管消失綜合征，這些患者的預后通常較差，這是臨床上應該關注的。

五、關于治療

DILI的治療，停用可疑藥物是最重要的措施。歐洲指南介紹了4種藥物的特殊治療，如消膽胺、卡尼丁、NAC和UDCA，并形成了相應的推薦意見，但是這些研究的證據(jù)級別較低。對于藥物誘導ALF，與美國指南的觀點一致，指南明確了肝移植的價值，NAC應在成人患者中較早使用，而常規(guī)使用皮質類固醇的獲益目前并不清楚。

六、關于DILI的預防和上市后監(jiān)測

指南明確了監(jiān)測肝臟生化學指標的價值，尤其是對于已知有肝毒性的藥物。但對于如何確定合適的監(jiān)測間隔時間，目前無統(tǒng)一的推薦，應考慮藥物的DILI風險的證據(jù)水平。在新藥研發(fā)的臨床試驗中，指南介紹了信號檢測、隨訪和評估，并建議以Hy’s法則來鑒別患者是否有進展為嚴重DILI的風險。對于監(jiān)管層面而言，及時檢測到DILI信號，是最大限度地降低患者風險并確保將肝毒性風險充分轉化為產(chǎn)品標簽的關鍵。

盡管歐洲指南是基于目前DILI領域的最新研究進展和最佳證據(jù)，但我們應該清醒地意識到目前DILI領域研究的局限性和指南證據(jù)的現(xiàn)狀：大樣本前瞻性研究有限；多為回顧性研究，且多數(shù)研究的樣本量有限，尚缺乏大樣本的驗證，目前不能真正轉化到臨床實踐；國際上缺乏大樣本的RCT干預性研究；指南推薦多數(shù)是基于較弱的證據(jù)，僅少數(shù)為高質量證據(jù)。因此，對于指南的解讀需十分謹慎。實踐中應在指南的框架下，規(guī)范DILI診斷和管理，只有這樣，我們才能提供DILI患者最佳的管理措施。