梁棟 董曉鋒 張燕 朱曉紅 王建斌 劉妲妲 柳偉偉 方圓 王全楚

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)指的是由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、保健品等誘發(fā)的肝損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[1]。近年來，隨著藥物種類的增長(zhǎng)，中成藥的大量應(yīng)用以及層出不窮的保健品，DILI的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。本文通過回顧性分析98例DILI患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，為臨床醫(yī)生對(duì)DILI的診斷、治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、資料

解放軍第一五三中心醫(yī)院2013年1月至2018年1月收治的98例DILI的臨床資料。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》確定診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①全面細(xì)致追溯可疑藥物應(yīng)用史，包括藥物種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)；②具有肝損傷的癥狀、體征特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查以及B 超、CT、MRI 等輔助檢查結(jié)果符合肝病特征；③除外其他原因的肝損傷，包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積型肝病和遺傳代謝性肝病等。

三、DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國(guó)際上通常將急性DILI 的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)。美國(guó)DILIN前瞻性研究對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正[1]：0 級(jí)(無肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1 級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT 和/或ALP 呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5 ULN (2.5 mg/dL 或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2 級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT 和/或ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil 升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。3 級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT 和/ 或ALP 升高，TBil≥5 ULN(5 mg/dL 或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4 級(jí)(肝衰竭)：血清ALT 和/ 或ALP 水平升高，TBil≥10 ULN(10 mg/dL 或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2.0 或PTA<40%，可同時(shí)出現(xiàn)(1)腹水或肝性腦??；或(2)與DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭。5 級(jí)(死亡)：因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。

四、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

(1)治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能異常指標(biāo)較治療前下降50%以上；(3)無效：癥狀、體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重，其中自動(dòng)出院病例判為無效；(4)死亡：住院期間死亡。

五、方法

采用回顧性分析方法，記錄98例患者的基本情況、引起肝損傷的藥物種類、給藥途徑、發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度分級(jí)、治療及轉(zhuǎn)歸結(jié)果。

結(jié) 果

一、基本情況

98例患者中，男性38例(38.8%)，女性60例(61.2%)；年齡范圍21～78歲，平均年齡49.8歲；市民41例(41.8%)，農(nóng)民57例(58.2%)；有肝臟基礎(chǔ)疾病患者共32例(32.7%)，肝硬化19例，肝癌8例。

二、引起肝損傷的藥物種類、給藥途徑、發(fā)病時(shí)間

(一)導(dǎo)致肝損傷的藥物種類有：(1)中藥48例(50.0%)，主要為治療肝病(12例)、心腦血管病(9例)、腫瘤(7例)、骨關(guān)節(jié)及軟組織病(6例)、皮膚病(5例)、婦科病(3例)等用藥，大部分為中藥湯劑，成分復(fù)雜，主要成分有何首烏、草烏頭、土三七、黃藥子、青黛等，亦有成分不明的民間“秘方”；(2)抗菌藥物21例(21.4%)，主要為抗結(jié)核藥(13例)、抗細(xì)菌藥(5例)、抗真菌藥(3例)；(3)抗腫瘤藥10例(10.2%)；(4)保健品6例(6.1%)；(4)解熱鎮(zhèn)痛藥5例(5.1%)；(5)降脂藥2例(2.0%)；(5)免疫抑制劑2例(2.0%)；(6)神經(jīng)精神藥2例(2.0%)；(7)降糖藥1例(1.0%)；(8)染發(fā)劑1例(1.0%)。

(二)給藥途徑：以口服為主，有81例(82.7%)；靜脈用藥16例(16.3%)；外用藥1例(1.0%)。

(三)發(fā)病時(shí)間：用藥后出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間長(zhǎng)短不一，最短者為3 d，最長(zhǎng)者為62 d，平均27.6 d。

三、臨床表現(xiàn)

與病毒、酒精等所致肝損傷的臨床表現(xiàn)相比，DILI患者無特異性癥狀。本組98例患者中，有臨床癥狀者78例(79.6%)，其中食欲下降者42例(42.9%)，乏力26例(26.5%)，皮膚黃染22例(22.4%)，肝區(qū)不適18例(18.4%)，鞏膜黃染16例(16.3%)，腹脹13例(13.3%)，惡心11例(11.2%)，嘔吐10例(10.2%)，尿黃或呈濃茶樣10例(10.2%)，厭油8例(8.2%)，發(fā)熱6例(6.1%)。另有20例(20.4%)無明顯不適癥狀，僅在檢測(cè)肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常。

四、DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)

1級(jí)(輕度肝損傷)43例(43.9%)；2級(jí)(中度肝損傷)29例(29.6%)；3級(jí)(重度肝損傷)15例(15.3%)；4級(jí)(肝衰竭)9例(9.2%)，5級(jí)(死亡)2例(2.0%)。

五、治療及轉(zhuǎn)歸

98例患者確診為DILI后，立即停用肝損傷藥物，部分抗結(jié)核患者調(diào)整為靜脈給藥或酌情減少口服藥用量。給予不同程度保肝、降黃、利膽等治療，部分患者給予抗感染治療以控制內(nèi)毒素血癥，有些病例適當(dāng)給予短療程糖皮質(zhì)激素治療。本組病例治愈31例(31.6%)，好轉(zhuǎn)65例(66.3%)，總有效率為98.0%。另外2例住院期間病情進(jìn)行性加重，拒絕繼續(xù)治療，自動(dòng)出院，均于出院后數(shù)日死亡，其中1例為口服土三七所致肝竇阻塞綜合征(SOS)，1例為口服不明成分中藥致急性肝衰竭。

討 論

DILI逐漸成為一個(gè)全球性問題，美國(guó)半數(shù)以上的急性肝衰竭和藥物有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致DILI的藥物達(dá)1 000種[3]。國(guó)內(nèi)關(guān)于DILI的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道呈逐年遞增趨勢(shì)，而我國(guó)的DILI又有其鮮明的特點(diǎn)。

該研究中導(dǎo)致DILI的主要為中藥，目前至少已發(fā)現(xiàn)100種以上中藥可引起DILI，包括何首烏、雷公藤、土三七、大黃等[4]，值得臨床醫(yī)生高度重視。中藥引起DILI發(fā)病率高的原因有：(1)存在認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)。長(zhǎng)期以來，人們認(rèn)為中藥為天然的，安全無毒；中藥在種植、篩選、炮制以及煎煮等環(huán)節(jié)的不當(dāng)因素，增加了其導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[3]；中藥多為混合制劑，成分復(fù)雜，多種不同種類藥物進(jìn)入體內(nèi)后又因不同生理、病理狀態(tài)下產(chǎn)生作用，亦可引起不良反應(yīng)[5]。(2)藥品質(zhì)量參差不齊，用藥不規(guī)范。部分中藥材賣家虛假宣傳、以次充好，甚至出售假藥及有明確肝毒性的中藥，如以土三七代替三七，本組研究中有4例為誤食土三七所致肝損傷，1例因肝竇阻塞綜合征(SOS)死亡。不少患者長(zhǎng)期或不規(guī)范使用中藥，缺乏科學(xué)指導(dǎo)，也為DILI埋下隱患。(3)醫(yī)源性因素[6]。隨著西藥在醫(yī)院的零差價(jià)銷售，中藥保持著相對(duì)較高的利潤(rùn)，導(dǎo)致部分基層醫(yī)生鼓勵(lì)使用中成藥，甚至違反配伍禁忌用藥。西藥導(dǎo)致DILI的藥物中以抗菌藥物、抗腫瘤藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、降脂藥等為主，與張艷梅等[7]、張長(zhǎng)平等[5]的報(bào)道基本一致。需要指出，抗腫瘤藥物與抗結(jié)核藥物多以聯(lián)合用藥方式治療疾病，導(dǎo)致肝毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，在臨床工作中應(yīng)加以重視[5]。隨著物質(zhì)水平的提高，保健品所致的DILI不容忽視，保健品所致的DILI在本組資料中占6.1%。由于保健品不屬于藥品，生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)較低，不需經(jīng)過臨床試驗(yàn)，有些保健品成分復(fù)雜或成分不明，極易引起肝損傷[7]。隨著保健品的社會(huì)需求量增加，其導(dǎo)致的DILI愈發(fā)值得重視。

本組病例中，DILI的主要癥狀以食欲下降、乏力、皮膚黃染、肝區(qū)不適、鞏膜黃染、腹脹等非特異性表現(xiàn)為主，還有20.4%患者無明顯臨床癥狀。說明DILI臨床表現(xiàn)差異較大，起病快慢、臨床特征、嚴(yán)重程度因人而異，容易漏診、誤診。目前DILI尚無特異性的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，診斷上缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，故DILI的診斷多采用“排除法”，通過因果關(guān)系評(píng)估的方法判定肝損傷于可疑藥物的相關(guān)性[8]。

98例患者DILI的嚴(yán)重程度分級(jí)中，以輕、中度肝損傷為主，共72例(73.5%)，肝衰竭或死亡共11例(11.2%)。說明DILI在發(fā)現(xiàn)時(shí)病情總體偏輕，病情重者一般為長(zhǎng)期服藥、不規(guī)律監(jiān)測(cè)肝功能或出現(xiàn)不適癥狀亦不及時(shí)就診者。

DILI一般預(yù)后良好，本研究治療的總有效率為98.0%。死亡的2例均為急性肝功能衰竭，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一旦發(fā)生急性肝功能衰竭，約40%的患者需要進(jìn)行肝移植，約42%的患者最終死亡[9]。

幾點(diǎn)體會(huì)：(1)嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證及不良反應(yīng)，盡量減少使用有肝毒性藥物，減少聯(lián)合用藥。(2)如需使用中藥，最好在正規(guī)中醫(yī)院醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，忌服不明成分的中藥。(3)若無明確疾病，不建議使用保健品，應(yīng)加強(qiáng)鍛煉、合理飲食。(4)有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，在就診時(shí)應(yīng)向醫(yī)生講明基礎(chǔ)疾病史，避免加重病情；(5)密切觀察用藥期間的臨床表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)肝功能變化，便于早期發(fā)現(xiàn)DILI，早期治療。