張啟迪 陸倫根

早在1876年，Charcot 和Gombault首次在膽管結(jié)扎動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)了“膽汁性梗死”，又稱“Charcot-Gombault壞死”。此后，膽汁性梗死的原因引起廣泛爭(zhēng)論。近代假說認(rèn)為，肝細(xì)胞中膽汁酸積聚所致的細(xì)胞毒性作用是導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的直接因素。隨后的研究表明膽汁酸也會(huì)造成肝細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為，膽汁酸不僅通過其直接細(xì)胞毒性作用，還通過觸發(fā)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)損傷肝細(xì)胞。但膽汁性梗死的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

最近，Ghallab等應(yīng)用活體雙光子成像系統(tǒng)和熒光標(biāo)記的膽汁酸聯(lián)合其他細(xì)胞標(biāo)記物來捕獲膽總管結(jié)扎小鼠肝臟膽汁性梗死的動(dòng)態(tài)變化[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在膽總管結(jié)扎后1～3 d(急性期)，肝內(nèi)膽汁酸水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體膜電位喪失。此時(shí)，部分區(qū)域的毛細(xì)膽管頂端膜破裂，膽汁逆流到單個(gè)肝細(xì)胞，隨后進(jìn)入相鄰肝竇，形成膽汁的毛細(xì)膽管-肝竇分流。高濃度的膽汁酸損傷鄰近的細(xì)胞，引起肝竇膜滲漏和細(xì)胞死亡。隨后免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，最終形成膽汁性梗死。相反，膽總管結(jié)扎后21 d(慢性期)小鼠未再觀察到膽汁性梗死，其肝臟的膽汁中膽汁酸濃度顯著低于膽總管結(jié)扎后1 d的小鼠。在Mdr2-/-小鼠中也未檢測(cè)到膽汁性梗死。這一研究揭示了膽汁性梗死的順序，由于在肝細(xì)胞壞死后，免疫細(xì)胞(白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)遷移到受影響的區(qū)域，炎癥反應(yīng)不可能是膽汁性梗死的首要原因。而且，膽總管結(jié)扎后，膽汁中膽汁酸的濃度足以直接殺死肝細(xì)胞；因此，毛細(xì)膽管頂端膜破裂是引起膽汁性梗死的首要因素。

但炎癥反應(yīng)很可能促成膽汁性梗死的繼續(xù)發(fā)展。受影響的肝細(xì)胞在頂端膜破裂之前出現(xiàn)線粒體膜電位喪失，導(dǎo)致應(yīng)激的肝細(xì)胞可能同時(shí)引發(fā)炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞因子可能有助于線粒體膜電位喪失和頂端膜破裂，否則很難解釋為什么通過基因或藥物抑制促炎因子可顯著降低膽汁性梗死。

膽管壓力也可能發(fā)揮作用。一項(xiàng)研究應(yīng)用活體激光成像技術(shù)顯示，膽總管結(jié)扎后1～2 h，膽汁從毛細(xì)膽管膜通過形成囊泡進(jìn)入肝細(xì)胞[2]。囊泡隨后經(jīng)肝細(xì)胞到達(dá)肝竇膜，膽汁匯入血液。這種現(xiàn)象先于肝細(xì)胞代謝完整性喪失之前，可能與膽管壓力急劇增加有關(guān)。但在膽總管結(jié)扎后的慢性期，膽汁淤積的保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)使膽汁分泌降低后，是否出現(xiàn)“囊泡”尚不確定。

在梗阻性膽汁淤積中，膽汁酸也可能經(jīng)擴(kuò)張與增殖的膽管樹通過頂端膜上的鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABST)增加轉(zhuǎn)運(yùn)，并從基底外側(cè)膜的有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體(OSTα/OSTβ)增加排泄。梗阻性和非梗阻性膽汁淤積中都可觀察到緊密連接結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞旁路徑的通透性增加。

肝膽分流對(duì)機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)的作用仍有待確定。目前的研究認(rèn)為，膽汁淤積時(shí)，機(jī)體通過6種機(jī)制適應(yīng)此病理狀態(tài)：(1)毛細(xì)膽管頂端膜破裂；(2)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；(3)毛細(xì)膽管膜形成囊泡；(4)緊密連接結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞旁路徑通透性增加；(5)肝膽分流；(6)膽汁酸合成降低，向血液轉(zhuǎn)運(yùn)增加。這些病理生理變化總體上利于機(jī)體降低肝細(xì)胞中的膽汁酸，降低肝損傷程度。因此，研發(fā)這類疾病的新型治療方案時(shí)，需要考慮到上述可能機(jī)制。