許影 高沿航

作者單位：130021 吉林大學白求恩第一醫(yī)院肝病內科

酒精性肝炎的發(fā)病率在我國逐年上升，所帶來的疾病負擔日益增加，尤其是重型酒精性肝炎(SAH)，短期病死率可高達35%～50%，但目前對其治療手段十分有限。盡管糖皮質激素可降低SAH短期死亡率，但仍有部分患者對激素無應答或不適宜使用激素，而肝移植則需面臨肝源短缺、患者無法長期戒酒等問題，因此探索酒精性肝炎新型治療手段，對降低患者死亡率、提高生存質量、減輕疾病負擔具有重要意義。當前相關研究方向主要包括酒精引起的營養(yǎng)不良、腸道菌群失調及易位、膽汁酸的生成、肝細胞壞死與再生以及疾病本身引起的致死性并發(fā)癥等。

一、營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良在酒精性肝炎患者中十分常見，營養(yǎng)支持也是SAH疾病管理的重要措施之一。有研究表明，加強腸內營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)雖不能增加酒精性肝炎患者的臨床獲益，但如果每日攝取的熱量超過21.5 kcal/kg則可降低其并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[1]。

二、腸道菌群易位

腸道菌群失調與多種肝病相關。酒精可導致腸道菌群失調，破壞腸道的屏障功能。將SAH患者的糞菌移植到小鼠體內，可導致小鼠對酒精的敏感性增加，進而引發(fā)肝炎。反之，將無酒精性肝炎酗酒者的糞菌移植給小鼠則會逆轉上述效應。已有研究表明，為期1周的糞菌移植治療可有效改善酒精性肝病患者疾病嚴重程度、提高1年生存率[2]。

針對改善腸道菌群失調的主要措施，目前研究方向主要包括以下幾個方面：(1)口服非腸道吸收抗生素(單用利福昔明或聯合慶大霉素、萬古霉素和美羅培南)；(2)口服益生菌(鼠李糖乳桿菌NCT01922895和乳酸桿菌NCT02335632)；(3)糞菌移植。

三、膽汁酸的腸肝循環(huán)

SAH的特征性表現之一是生化指標及組織學上呈現顯著的膽汁淤積。法尼酯X受體(FXR)可以抑制膽汁酸的生物合成，激動該受體可同時改善腸道屏障功能[3]，減輕門脈壓力。然而，在酒精性肝病的小鼠模型中FXR的活性受到抑制[4]。奧貝膽酸是半合成的FXR激動劑，其已在非酒精性脂肪肝病的治療中顯示出良好的潛力，并已有研究證實其對原發(fā)性膽汁性膽管炎有確實的療效，但其對SAH的作用仍有待臨床試驗的證實 (NCT02039219)。

四、免疫功能紊亂

SAH的免疫治療目前仍存在爭議，主要原因在于抗TNF-α或激素等治療在控制肝臟免疫病理反應的同時常伴有全身系統性的免疫抑制，會增加感染的風險。因此，免疫治療的臨床獲益目前尚不明確。前期臨床試驗數據顯示，抗IL-1β治療并不會增加機會性感染的易感性，且可以減輕肝臟炎癥反應和纖維化，避免星狀細胞的激活，繼而降低門脈壓力(NCT02655510, NCT01903798, NCT01809132,EudraCT 2017-003724-79, NCT03775109)。

五、肝細胞的損傷與修復

乙醇代謝及免疫應答導致活性氧(ROS)的產生，進而引起氧化應激和肝細胞損傷。目前可減輕肝臟損傷的藥物包括：N-乙酰半胱氨酸、美他多辛、S-腺苷-L-蛋氨酸等。多項研究結果顯示，激素治療同時聯合靜脈輸注N-乙酰半胱氨酸或口服美他多辛可增加患者生存獲益。尚有研究表明粒細胞集落刺激因(G-CSF)可介導肝細胞再生，改善SAH患者的肝功能，提高90 d生存率[5]，已被小樣本的研究推薦使用，并且目前已開展了數項相關試驗以進一步驗證這一效應。IL22也可促進肝細胞再生，是肝臟的保護性因子，已進入臨床II期試驗(NCT02655510) 。

六、酒精性肝炎的肝外并發(fā)癥

(一)感染 超過50%的SAH患者在疾病的急性期會出現感染，而院內感染常常會降低患者的生存率。目前，已在SAH患者的體循環(huán)中發(fā)現功能缺陷的免疫細胞，這類細胞的出現與患者感染的發(fā)生關系密切，因此，逆轉免疫細胞的功能缺陷(NCT03069300)或通過檢測此種細胞以預測感染發(fā)生風險在防治SAH方面具有良好的前景。針對感染，目前較為可行的治療方案是給予SAH患者復合阿莫西林-克拉維酸(NCT02281929)或環(huán)丙沙星(NCT02326103)等廣譜輔助抗菌治療，但這兩種藥物的療效也正處于評估當中。

(二)急性腎損傷 SAH患者出現急性腎損傷通常提示預后不良。SAH患者體內激活的免疫細胞大量釋放ROS和一氧化氮等炎性介質，導致內臟循環(huán)血管舒張，全身有效循環(huán)血容量減少，從而引起腎臟損傷。垂體后葉素類似物特利加壓素可以減輕該血管舒張效應，其對SAH的特異作用目前正處于研究階段。

目前，全球酒精性肝炎的治療形勢不容樂觀，迫切需要新型有效的治療手段出現。特別是對于重型酒精性肝炎，除激素治療外，糞菌移植、G-CSF等有望提高患者生存率的治療方式需加速基礎及臨床研究步伐，爭取使患者獲得最大的生存獲益，減輕疾病負擔，最終實現酒精性肝病治療領域的重大突破。