彭喬烽，陳 朗，馬小梅，彭 帥，舒星富，劉麗霞

（西北民族大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730124）

熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是由機(jī)體受損、受寒、紫外線暴露、組織修復(fù)等各種應(yīng)激誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白[1]，與提高細(xì)胞對(duì)損傷的耐受和應(yīng)激能力有關(guān)，存在于大多數(shù)生物體內(nèi)，主要是由一定強(qiáng)度的刺激誘導(dǎo)而產(chǎn)生的。HSP70是HSP家族蛋白中含量最多的熱應(yīng)激蛋白，該蛋白廣泛存在于動(dòng)植物和微生物中，并扮演著“守衛(wèi)者”的角色，其主要功能體現(xiàn)在耐受細(xì)胞免疫、先天免疫反應(yīng)、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和分子伴侶，同時(shí)HSP70也參與和調(diào)控蛋白質(zhì)的折疊修飾[2]。HSP70分布的廣泛性和多功能性讓其成為目前研究最多的應(yīng)激蛋白質(zhì)之一。

1 HSP70在細(xì)胞耐受和抗細(xì)胞凋亡中的作用

HSP70在細(xì)胞耐受中的作用原理主要是抑制不利因素的生成（如氧自由基的生成），抑制死亡受體等。

1.1 熱耐受

細(xì)胞中的氧自由基被熱應(yīng)激激活后可結(jié)合死亡受體激活線粒體信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞的調(diào)亡，但在高溫誘導(dǎo)下，HSP70的大量表達(dá)能顯著提高細(xì)胞的熱耐受能力，從而抑制氧自由基被熱應(yīng)激誘導(dǎo)生成，進(jìn)而降低死亡受體及線粒體級(jí)聯(lián)信號(hào)的上下游的表達(dá)水平，進(jìn)而降低熱應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡率[3～4]。此外，HSP70基因表達(dá)的增加可能與腫瘤細(xì)胞對(duì)加熱的敏感性有關(guān)，VEGF在C6膠質(zhì)瘤耐受加熱過(guò)程中表達(dá)逐漸增加，表明HSP70和VEGF可能共同參與熱損傷修復(fù)和耐熱性現(xiàn)象。

1.2 抗凍性

HSP70基因可能是生物耐寒抗凍的潛在基因。賓石玉等（2019）對(duì)吉富羅非魚(yú)HSP70基因不同耐寒抗凍樣本進(jìn)行研究，結(jié)果表明該基因的多態(tài)性與其耐寒性狀顯著相關(guān)[5]。在動(dòng)物生殖方面有研究發(fā)現(xiàn)精子活力會(huì)因?yàn)榫幽さ鞍桩惓Ｕ郫B導(dǎo)致膜的流動(dòng)性降低而受到影響，HSP70含量的增加會(huì)顯著提高凍融精子的活力，將表達(dá)獲得的HSP70融合蛋白添加到冷凍精液中能顯著提高精子的活力，這可能是因?yàn)镠SP70可參與蛋白質(zhì)的折疊，使得生物體內(nèi)靶蛋白活化對(duì)于HSPs的內(nèi)在ATP酶活性產(chǎn)生依賴性[6]。

2 HSP70在細(xì)胞免疫中的作用

HSP70可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，熱休克蛋白70/熱休克蛋白70-肽復(fù)合物(HSP70/HSP70-PCs) 發(fā)揮著復(fù)雜而重要的作用，一方面可以活化免疫細(xì)胞，激活機(jī)體細(xì)胞免疫，促進(jìn)殺傷腫瘤，另一方面又可以通過(guò)復(fù)雜的通路，提高腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力，從而減少腫瘤殺傷[7-9]。研究表明，HSP70可以對(duì)Th1類細(xì)胞因子產(chǎn)生影響從而促進(jìn)Th1的產(chǎn)生，改變Th1/Th2的比例，使Th1比例增大，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)T細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤的細(xì)胞免疫。對(duì)于腫瘤細(xì)胞中HSP70對(duì)腫瘤細(xì)胞自身的保護(hù)機(jī)制并不清楚，這是限于HSP70和MHC1以及腫瘤免疫原性之間的關(guān)系還沒(méi)研究透徹，但是有研究發(fā)現(xiàn)HSP70在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與其免疫效應(yīng)及抗腫瘤機(jī)制有著密切的關(guān)系。另外，研究者發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70-肽復(fù)合物/樹(shù)突狀細(xì)胞瘤苗（HSP70-PC/DCs）能夠激活CD4+/CD8+和T淋巴細(xì)胞，有效的激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3 HSP70在先天免疫反應(yīng)中的作用

HSP70在先天免疫反應(yīng)中主要起誘導(dǎo)促進(jìn)淋巴T細(xì)胞（CD4+T）增殖和巨噬細(xì)胞極化的作用。研究表明，HSP70通過(guò)前期誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成M1型極化，48 h后形成M2型極化，促進(jìn)精氨酸酶活性大幅度提升以應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)。另外， HSP70具有誘導(dǎo)HSP70致敏小鼠活化DC依賴于NF-kB的TLR2途徑的功能，闡明了HSP70在先天免疫中的功能[10]。

4 HSP70的分子伴侶功能

分子伴侶是指蛋白質(zhì)折疊時(shí)所需要的輔助元件，這些元件能保證蛋白質(zhì)的正確折疊和組裝成功，其在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中扮演著重要角色。HSP70是分子伴侶中的一類，是細(xì)胞內(nèi)最重要的分子伴侶之一，在蛋白質(zhì)合成、精準(zhǔn)折疊、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)位、降解、裝配、細(xì)胞骨架及核骨架穩(wěn)定等基本功能方面有著不可忽視的作用[11]。Zhang等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，各種代謝和免疫功能的紊亂與ERS內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR非折疊蛋白反應(yīng)密切相關(guān)，熱應(yīng)激條件下蛋白質(zhì)不能正確加工折疊，影響蛋白質(zhì)的正常胞吐或者轉(zhuǎn)運(yùn)到其他細(xì)胞器，致使未折疊蛋白積聚，與此同時(shí)，熱應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量HSP70可以檢查識(shí)別并結(jié)合錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，這些被識(shí)別的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)在熱應(yīng)激結(jié)束后，在HSP70的幫助下解開(kāi)并正確的折疊[12]。另外，HSP70能阻止多肽鏈的不可逆的變性和聚集，也可將熱變性蛋白質(zhì)的降解和清除，同時(shí)激活細(xì)胞內(nèi)某些酶來(lái)保護(hù)細(xì)胞本身。HSP70分子伴侶功能不僅僅體現(xiàn)在輔助蛋白質(zhì)合成，HSP70也可保護(hù)腦部神經(jīng)和做為腫瘤標(biāo)志物等[13]。

5 展望

HSP70作為一類非常重要的蛋白質(zhì)，無(wú)論是在疾病的治療和預(yù)防上或是農(nóng)作物和畜禽養(yǎng)殖上都有著巨大的市場(chǎng)前景。在全球變暖的嚴(yán)峻形勢(shì)下，各種新型疾病和養(yǎng)殖難題層出不窮，HSP70的普遍性和廣泛性以及它重要的生物學(xué)功能都是應(yīng)對(duì)這種形勢(shì)的良好條件，對(duì)其作用機(jī)理做深入研究能更好的為以后的應(yīng)用和疾病難題的攻克提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。目前，對(duì)HSP70研究還停留在表層，對(duì)其很多復(fù)雜機(jī)制尚未研究透徹，還缺乏更加精準(zhǔn)的作用機(jī)制原理的資料，無(wú)法全面清晰的理解HSP70作用機(jī)理，因此對(duì)HSP70家族還需要進(jìn)行更深入的研究和探討。