徐璐璐

河南大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科室，河南 開封 475000

在我國，隨著人們生活水平的改善和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，糖尿病發(fā)病率逐年增加，糖尿病各種并發(fā)癥也迅速發(fā)展，并嚴重影響人民群眾生命健康，糖尿病腎病(diabetes nephropathy，DN)作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，已越來越被人們重視。糖尿病腎病是主要的糖尿病微血管病變之一，也是終末期腎病的首要病因 。若在進行常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在腎臟方面出現(xiàn)損害嚴重的現(xiàn)象，將會產(chǎn)生持續(xù)性蛋白尿癥狀，最終將導致腎臟損害程度日益加快等問題[1,2]。早期DN也稱微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)期，是DN發(fā)展到臨床階段前的過渡階段，MAU進一步發(fā)展即進入不可逆時期。因此，需積極治療MAU，本次研究將采用聯(lián)合治療糖尿病腎病，使用ARB和維生素D藥物進行治療，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)纈沙坦已經(jīng)被證實有降低糖尿病腎病患者尿微量清蛋白排泄率的作用，而廣泛應用于糖尿病腎病的治療[1]，而維生素D能通過多途徑，對DN患者發(fā)揮腎臟保護作用；考慮與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin - angiotensin aldosterone system，RAS)、氧化應激、炎癥反應、足細胞損傷相關(guān)，現(xiàn)聯(lián)合治療并治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015至2017年在我院內(nèi)分泌科門診就診或住院治療的100例2型糖尿病腎病患者為研究對象。所有病例均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標準，選擇符合下面其中一項異常并腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)；①腎臟損傷(血、尿成分異常、或影像學檢查異常、或病理學檢查異常)＞3個月，有或無GFR異常。②GFR＜60mL/(min·1.73m2)＞3個月，有或無腎臟損傷證據(jù)。排除標準為：①泌尿系炎癥；②腫瘤；③急、慢性腎炎；④腎病綜合癥；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑥急性腎功能衰竭；⑦腎移植術(shù)后；⑧嚴重心功能衰竭；⑨肝功能衰竭；⑩其他應激、危重情況。上述患者按1：1隨機數(shù)字表法分為纈沙坦治療(簡稱觀察組)組和纈沙坦聯(lián)合阿法骨化醇治療組(簡稱聯(lián)合對照組)，每組50例。觀察組男性22例，女性28例，平均年齡(49±10)歲；對照組男性27例，女性23例，平均年齡(47±9)歲。2組患者在性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血脂方面，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具可比性。

1.2 方法 2組患者入選后即予以糖尿病飲食控制，健康教育，適量運動及常規(guī)降糖方案以及伴發(fā)疾病的治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用纈沙坦膠囊(80mg/粒，天大藥業(yè)珠海有限公司)80mg，1次/d，口服；對照組聯(lián)合纈沙坦膠囊和阿法骨化醇膠丸(0.25μg/粒，南通華山藥業(yè)有限公司)0.5μg，1次/d，口服，療程為8周 。

1.3 監(jiān)測指標 監(jiān)測2組患者治療前、后在空腹測狀態(tài)下對血糖，血壓，尿微量白蛋白進行檢測，結(jié)果顯示空腹血糖值≤7.0mmol/L，餐后2h血糖值為≤11.1mmol/L，兩次對血壓進行檢測獲得的檢測結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，兩次檢測均能將血壓值有效控制在130/80mmHg以下。并檢測尿微量白蛋白排泄(urinary albumin excretion rate，UAER)的變化 。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件包對數(shù)據(jù)進行錄入和分析。計量資料采用表示，2組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2組患者治療前后UAER、血糖和血壓的比較，如表1，經(jīng)過治療，2組患者的指標均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表 1 治療后2組患者各項檢測指標比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

表 1 治療后2組患者各項檢測指標比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

注： 治療前后比較, P＜0.05

組別 例數(shù)(n) 血糖(mmol/L)UAER(μg/min)觀察組 50 6.9±0.9 138.4±16.5 156±25對照組 50 6.0±0.6 135.2±15.2 82±20 SBP(mmHg)

3 討論

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)在歐美等發(fā)達國家中已位居終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)病因的首位。在我國也是ESRD病因之一[3]，它的發(fā)生是代謝紊亂 、激素分泌失衡 、腎臟血流動力學改變，以及凝血機制異常對腎小球損害等多種因素共同作用的結(jié)果[4]。并且糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)以蛋白尿為主?；颊咭坏┻M入臨床期糖尿病腎病，往往伴隨高血壓，腎小球濾過率開始以每月1mL/min的速度下降，腎小球濾過率的下降速度與蛋白尿及其程度直接相關(guān)，故糖尿病腎病的治療強調(diào)控制血糖、控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、減輕蛋白尿、保護腎功能和積極治療并發(fā)癥等綜合治療。

現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)DKD發(fā)生和進展的重要因素之一是RASS系統(tǒng)的激活和高血糖引起的氧化應激，糖尿病患者腎小球內(nèi)壓力過高，系膜細胞內(nèi)RASS成分表達過高，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生增多，其通過血流動力學及非血流動力學途徑破壞腎小球濾過屏障，產(chǎn)生蛋白尿，進一步導致腎小球及腎小管間質(zhì)損害，高血糖狀態(tài)下血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因表達增高，尤其ATⅡ是高血糖引起腎臟損傷的重要介質(zhì)，是導致DN的關(guān)鍵因素。目前RASS阻斷劑已作為治療DKD的主要措施，而限制RAS療效的一個主要因素是突發(fā)腎素反饋性抑制導致代償性的腎素增加。另外，足細胞是位于腎小球基底膜上的高度分化的上皮細胞，它是腎小球濾過的最外層。足細胞損傷與蛋白尿的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)系。蛋白尿可導致DKD惡化發(fā)展成ESRD。因此，DKD被視為“足細胞細胞病”，被認為是蛋白尿形成及腎小球硬化的啟動機制之一。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，維生素D除能調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡外，還能通過多種機制對腎臟起保護作用。阿法骨化醇是維生素D的活性形式，主要通過對骨、腎、腸等靶器官作用來維持鈣磷水平的穩(wěn)定，可通過與各組織中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相互作用發(fā)揮生物學功能活性.維生素D是一種在人類組織器官廣泛表達的類固醇激素。不僅對調(diào)節(jié)鈣磷代謝發(fā)揮著經(jīng)典的調(diào)節(jié)作用，同時在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應等方面發(fā)揮著重要的生物學效應 。風濕、類風濕、原發(fā)性腎小球腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，多為未分化結(jié)締組織病變，患者多數(shù)存在維生素D缺乏。維生素D對改善糖尿病腎病有顯著影響。阿法骨化醇在CKD治療過程中最重要的功能是激發(fā)重建機體內(nèi)免疫功能，降低免疫復合物在體內(nèi)生成，減輕對腎單位損害，實現(xiàn)干預CKD進入ESRD期。①誘導產(chǎn)生耐受性抗原呈遞細胞；②減少效應細胞(Th1、CD4)；③增加抑制細胞(Th2、CD8)；④增加抗炎細胞因子(IL-4、IL-10、TGF-8)。

維生素D可以從多個機制對胰島β細胞發(fā)揮作用，改善胰島素抵抗，如調(diào)節(jié)胰島β細胞功能、胰島素的產(chǎn)生及通過胰島素受體基因提高胰島素的反應[5]。且維生素D及其類似物可通過負性調(diào)節(jié)抑制腎素的表達從而發(fā)揮保護腎臟的作用，表現(xiàn)為活性維生素D可明顯降低腎素基因啟動子的活性，直接抑制腎素的表達。其分子生物學機制是1,25-二羥維生素D3破壞腎素合成的cAMP信號通路而參與調(diào)節(jié)[6]，并且有文獻顯示，1型糖尿病腎病患者中使用維生素D類似物治療組比安慰劑對照組尿白蛋白尿排泄率減少18%，提示維生素D能夠有效減輕白蛋白尿[7]。腎臟病患者因1-d羥化酶的系統(tǒng)障礙，因此普遍存在維生素D的不足及缺乏。根據(jù)Diaz等[8]研究表明，維生素D的不足或缺乏與DKD的發(fā)生存在獨立相關(guān)性。本研究證，實阿法骨化醇能用于治療2型糖尿病腎病?？赡艿臋C制有減少系膜細胞增殖以及炎性因子的分泌，保護足細胞，阻斷RAS系統(tǒng)的過度激活等[9]。

纈沙坦能擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓、高灌注、高濾過壓，同時還能抑制腎基質(zhì)纖維化、增加機體IS、降低心腦血管病病死率、減少蛋白尿。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用維生素D和ARB可以進一步減輕DN患者的蛋白尿。

綜上所述，阿法骨化醇可能通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)、系膜細胞增殖、細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積、炎性因子分泌和保護足細胞等途徑改善DN的病理生理過程，減輕DN患者的蛋白尿。聯(lián)合應用阿法骨化醇和ARB，可更有效阻斷RAS激活對腎臟的損害，起到協(xié)同作用，減輕DN患者的蛋白尿。