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缺血修飾清蛋白與糖尿病及其并發(fā)癥

2019-03-20 13:59張亞迪張曉梅孫衛(wèi)華
國際內(nèi)分泌代謝雜志 2019年5期
關鍵詞:高血糖白蛋白氧化應激

張亞迪 張曉梅 孫衛(wèi)華

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 233000

缺血修飾清蛋白( IMA) 是近年發(fā)現(xiàn)的一種可作為缺血標志物的蛋白。在急性冠脈綜合征( ACS)發(fā)作時,因為缺血而被修飾的人血清白蛋白( HSA) ,被稱為IMA[1]。研究發(fā)現(xiàn),IMA 在高血糖、糖尿病并發(fā)大血管病變及糖尿病微血管病變時均呈升高趨勢,并與病變程度密切相關,故定期監(jiān)測IMA水平可能對糖尿病并發(fā)癥的早期預防、早期診斷以及治療有重要意義。本文就IMA 與糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展進行綜述。

1 IMA 概述

HSA 在人體內(nèi)含量豐富,正常人群為35 ~50 g/L,由585 個氨基酸殘基組成,相對分子質(zhì)量為66 500,由肝臟合成,半衰期約為19 d,具有多種生理功能,功能之一就是其NH2末端可與一系列金屬離子結(jié)合而進行轉(zhuǎn)運[2]。HSA 占人血清總蛋白的一半,參與血漿膠體滲透壓的形成[3]。它的主要作用為運輸體內(nèi)一些小分子,如膽固醇、脂肪酸等[4-5]。重要的是,白蛋白是一種重要的無機離子載體,可運載正常生理功能所需的Ca2+、Cu2+、Zn2+等[6]。目前已經(jīng)確定了白蛋白的4 個有選擇性的金屬結(jié)合位點,即N 末端位點( NTS) 、A 和B 和Cys34。血液循環(huán)中的鈷主要以Co2+形式存在,而白蛋白是鈷的主要轉(zhuǎn)運蛋白[7]。與鈷轉(zhuǎn)運有關的結(jié)合位點主要是NTS、A 和B[8]。IMA 是1990 年由Bar-Or 等發(fā)現(xiàn)的,在ACS 發(fā)作時,HSA 的NTS 結(jié)合金屬離子的能力顯著下降,這種因為缺血而被修飾的HSA 被稱為IMA[1]。

目前的研究將這一變化定位在HSA 的氨基末端N-天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸序列的變化上。正常情況下,HSA 的N 末端天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸序列為人類特有,是金屬元素Co2+、Cu2+、Ni2+的主要結(jié)合位點[9]。當組織發(fā)生缺血時,局部微環(huán)境pH 值下降,致使Cu2+從循環(huán)蛋白的金屬結(jié)合位點釋放,還原為Cu+,與氧反應生成超氧自由基,后者在超氧化物歧化酶的作用下歧化為過氧化氫,當有金屬離子存在時,過氧化氫可通過Fenton 反應形成羥自由基,HSA 易受羥自由基損害,導致HSA 結(jié)構發(fā)生改變,與金屬離子的結(jié)合能力下降,形成IMA[10]。隨后的研究發(fā)現(xiàn),IMA 水平不僅在心肌缺血時升高,在其他缺血性疾病中也會升高[11]。據(jù)報道,在很多臨床條件下,IMA 的血清水平會上升,如心肌缺血[12-13]、卵巢扭轉(zhuǎn)、甲狀腺功能減退癥、地中海貧血和惡性腫瘤等疾?。?4]。

2 IMA 與高血糖

研究表明,與血糖控制良好的患者相比,血糖控制較差患者的IMA 水平更高。IMA 和HbA1c 有顯著的相關性。糖尿病患者血漿中的白蛋白分子在慢性缺氧條件下被修飾,主要是由高血糖和氧化應激引起的[15]。與正常人相比,2 型糖尿病患者IMA 和超敏C 反應蛋白水平較高,這可能與高血糖和炎性反應降低了白蛋白結(jié)合鈷的能力有關,從而導致IMA 水平升高[16]。在2 型糖尿病患者中,IMA 水平顯著升高,且與HbA1c 水平呈正相關。也有學者研究表明,在血管并發(fā)癥發(fā)生之前,IMA 水平不會受2 型糖尿病的影響[17]。在病例對照研究中使用IMA 作為缺血性變化的標志,發(fā)現(xiàn)IMA 水平升高可能表明這些患者存在潛在亞臨床血管疾?。?8]。在未合并血管并發(fā)癥之前,IMA 水平是否受2 型糖尿病的影響,還有待于進一步研究。

3 IMA 與糖尿病大血管并發(fā)癥

研究表明,糖尿病的宏觀血管變化是在出現(xiàn)明顯的糖尿病癥狀之前開始的[19],主要是以氧化應激和慢性炎性反應的形式出現(xiàn)的[20]。由于血糖控制不良引起的糖尿病并發(fā)癥有潛在的缺血性病因?qū)W,缺血導致內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂,內(nèi)皮細胞及局部組織發(fā)生氧化應激反應,致使活性氧產(chǎn)物增多,同時無氧酵解、微環(huán)境酸中毒也會加劇內(nèi)皮細胞損傷[21]。缺血時產(chǎn)生的活性氧在體內(nèi)修飾白蛋白,或細胞器損傷導致離子泵的破壞,均會致使IMA 形成[22-23]。糖尿病大血管病變主要是指動脈粥樣硬化,而動脈粥樣硬化不僅僅是一種簡單的脂質(zhì)積累疾病,內(nèi)皮功能障礙及全身的慢性炎性反應在其中起重要作用[24-25]。糖尿病大血管病變患者體內(nèi)高IMA 水平主要是由高血糖和氧化應激引起的慢性缺氧狀態(tài)造成的,IMA 是組織缺血和氧化應激的新標記[26]。故患有大血管并發(fā)癥的糖尿病患者表現(xiàn)出較高的IMA水平。IMA 可以作為2 型糖尿病血糖控制和血管并發(fā)癥的標記[27]。

4 IMA 與糖尿病微血管并發(fā)癥

4.1 IMA 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 研究表明,糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變組血清IMA 水平顯著高于未合并視網(wǎng)膜病變組,這主要與缺血及氧化應激有關[28]。且IMA 水平在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中是最高的[29],表明IMA 水平隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的病程進展而升高,故IMA 水平可能是監(jiān)測糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展程度的標記[30-31]。

4.2 IMA 與糖尿病腎病 糖尿病患者高血漿IMA水平與高C 反應蛋白和尿微量白蛋白水平呈正相關[32-33]。血清IMA 水平與糖尿病腎病密切相關,且IMA 指數(shù)[IMA 指數(shù)= 血清白蛋白( g/dl) ×23 +IMA( U/ml) -100]有效消除個體蛋白的差異,診斷的敏感性遠超過IMA,更適用于糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的臨床診斷[34]。IMA 指數(shù)與患者24 h 尿微量白蛋白呈正相關,能夠有效地反映糖尿病腎損傷程度[35]。對早期糖尿病腎病、無腎病和健康組的研究發(fā)現(xiàn),IMA 與尿白蛋白肌酐比呈正相關,血清IMA是一種新的生物標記,用于評估糖尿病的疾病進展,甚至在微量白蛋白尿之前,即可用于早期糖尿病腎病的檢測[36]。也有研究發(fā)現(xiàn),尿IMA 水平和與糖尿病腎病相關的尿微量白蛋白沒有關系。這可能與IMA 的尿排泄機制有關[32]。

4.3 IMA 與糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病足 糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種晚期微血管并發(fā)癥,在2 型糖尿病中有近50%的患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變具有不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)結(jié)構和功能變化,其原因是脫髓鞘、軸突萎縮和再生潛力減退,臨床上表現(xiàn)為對稱慢性疼痛、感覺異常和感

覺喪失。通常認為DPN 是慢性高糖血癥引起的內(nèi)皮功能障礙的結(jié)果,導致了缺血和神經(jīng)缺氧。有研究表明,糖尿病合并周圍神經(jīng)病變組血清IMA 濃度高于未合并周圍神經(jīng)病變組[37]。與單純糖尿病組相比,糖尿病足組IMA 值更高。且與截肢前的情況相比,截肢后的IMA 水平下降[38]。IMA 水平并沒有隨著糖尿病足患者的高壓氧治療而改變。故認為IMA 水平不會因為在高壓氧治療過程中產(chǎn)生游離氧自由基而減少[39]。

5 總結(jié)

研究表明,IMA 可以作為血糖控制的指標,同時也是外圍動脈疾病的標志。IMA 水平可能是監(jiān)測糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展程度的有用標記,且IMA 指數(shù)能夠有效地反映糖尿病腎損傷程度。故定期檢測IMA 水平對于糖尿病血管并發(fā)癥的早期診斷及早期治療可能有重要幫助。但在研究糖尿病與高血糖的關系時,研究結(jié)果可能會受潛在的亞臨床血管病變影響,需要嚴格的篩查血管病變,故IMA 對單純高血糖的糖尿病患者的影響還需深入研究,同時需要更多的樣本來說明問題。還有IMA 對低溫貯藏很敏感,其水平可能在冷凍后增加[40],這可能會影響實驗結(jié)果。

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