李斌，林哲，胡淵

（佛山市第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

前列腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在歐洲國家其發(fā)病率及病死率在男性惡性腫瘤中高居第2位[1]。近年來，隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，以及國人生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率逐年升高[2]。前列腺癌發(fā)病較隱匿，早期無特異性癥狀，大部分患者確診時(shí)已屬于中晚期。晚期前列腺癌患者無法行根治性手術(shù)，而內(nèi)分泌治療是治療晚期前列腺癌的主要手段之一，其多采用去勢(shì)治療+抗雄激素治療。去勢(shì)治療主要包括藥物去勢(shì)和手術(shù)去勢(shì)。本文重點(diǎn)探討手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年8月—2014年8月于佛山市第一人民醫(yī)院收治的90例晚期前列腺癌患者作為研究對(duì)象?；颊呔薪?jīng)直腸前列腺穿刺活檢并經(jīng)病理診斷為晚期前列腺癌（臨床分期≥T3）。將90例患者按照患者意愿隨機(jī)分為手術(shù)組和對(duì)照組，分別為36和54例。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均簽署自愿參與研究的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)組 在硬膜外麻醉下行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后第1天開始服用比卡魯胺片（德國阿斯利康公司），50 mg/次，1次 /d。

1.2.2 對(duì)照組 給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（德國阿斯利康公司）去勢(shì)，皮下注射3.6 mg/次，1次/月，同時(shí)聯(lián)合口服卡魯胺片，50 mg/次，1次/d?；颊叩?次使用諾雷德前需服用卡魯胺片1周，防止雄激素一次性升高導(dǎo)致病情加重。

從手術(shù)當(dāng)日或使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑開始，定期復(fù)查前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）、B超、胸片、骨掃描、CT及MRI等指標(biāo)，當(dāng)PSA≤0.2 ng/ml，持續(xù)3～6個(gè)月后，可停止內(nèi)分泌治療，若之后復(fù)查PSA＞4 ng/ml需重新恢復(fù)內(nèi)分泌治療，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶較之前加重或出現(xiàn)新的腫瘤病灶時(shí)也需恢復(fù)用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察并記錄兩組患者治療前12個(gè)月與治療后48個(gè)月的PSA水平及生活質(zhì)量評(píng)分，同時(shí)記錄兩組患者疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）、總生存時(shí)間（overall survival, OS）及不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、PSA、Gleason評(píng)分、血清睪酮值、生活質(zhì)量評(píng)分及骨轉(zhuǎn)移方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較

兩組患者治療前PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者PFS、OS比較

手術(shù)組患者PFS和OS分別為（26.22±3.31）和（48.53±4.34）個(gè)月，對(duì)照組分別為（21.39±3.62）和（40.32±5.18）個(gè)月，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.380和 2.255，P=0.019和0.027）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者性欲缺乏率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者潮熱、骨質(zhì)疏松、乳房脹痛的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質(zhì)量評(píng)分比較 （±s）

PSA/（ng/ml） 生活質(zhì)量評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后手術(shù)組 36 258.7±57.32 2.57±1.45 75.13±6.21 91.13±4.18對(duì)照組 54 245.9±65.16 20.17±12.32 73.13±9.19 80.13±5.31 t值 1.494 2.762 1.667 2.538 P值 0.139 0.007 0.099 0.013組別 n

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

前列腺癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢(shì)，且前列腺癌發(fā)病隱匿，當(dāng)多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)已處于中晚期。引起前列腺癌的危險(xiǎn)因素有待研究，一些已經(jīng)可以確定的危險(xiǎn)因素包括年齡、種族及遺傳性。前列腺癌的發(fā)生和侵襲與雄激素密切相關(guān)，晚期前列腺癌患者失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，傳統(tǒng)的治療方案是雄激素剝奪治療（簡(jiǎn)稱抗雄治療也稱為內(nèi)分泌治療）包括藥物抗雄激素及手術(shù)去勢(shì)，通過阻止雄激素結(jié)合到雄激素受體上的方式來抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這一方案至今仍是前列腺癌的主要治療手段[3-4]。但是抗雄治療依然不能完全遏制前列腺癌的進(jìn)展過程。一般來說在經(jīng)過常規(guī)的抗雄治療后，前列腺癌會(huì)以雄激素非依賴性的方式復(fù)發(fā)，時(shí)間期限一般為2～3年。臨床上將雄激素完全阻斷后仍有進(jìn)展的前列腺癌稱為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），臨床發(fā)現(xiàn)CRPC患者平均生存期只有16～18個(gè)月，CRPC患者對(duì)常規(guī)抗雄治療失效，目前臨床上CRPC的一線治療方案為基于多西他賽的化療，但預(yù)后不佳[5-6]。

因此，如何延緩前列腺癌進(jìn)展為激素抵抗的進(jìn)程，延長(zhǎng)其中位時(shí)間，是國內(nèi)外研究的一大重點(diǎn)。間斷性的全雄阻斷（intermittent hormonal therapy, IHT）是通過雄激素撤退和恢復(fù)交替治療，以維持藥物對(duì)前列腺癌細(xì)胞的持續(xù)作用，從而最大程度地延緩前列腺癌的進(jìn)展[7-8]。早在1941年，有學(xué)者便提出IHT能夠使腫瘤細(xì)胞通過殘存雄激素的刺激而避免進(jìn)入異常分化，從而推遲進(jìn)展為CRPC的進(jìn)程。同時(shí)，近期的臨床研究指出，間斷內(nèi)分泌治療能達(dá)到與持續(xù)性內(nèi)分泌治療相同的療效，并能減少肌肉萎縮，骨密度下降等副作用的發(fā)生率[9-11]。SCHULMAN等[12]研究認(rèn)為，IHT應(yīng)該成為晚期前列腺癌患者首選的內(nèi)分泌治療方法。但是IHT主要用于藥物去勢(shì)的前列腺癌患者，而手術(shù)去勢(shì)的患者則不包含在內(nèi)，因?yàn)殡p側(cè)睪丸切除后，睪丸分泌的雄激素徹底消除，不能進(jìn)行常規(guī)的間歇內(nèi)分泌治療[13]。然而在目前的觀點(diǎn)中，雄激素受體（androgen receptor, AR）在CRPC的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要作用，AR基因擴(kuò)增、AR突變、AR輔助調(diào)節(jié)因子的變化、其它非固醇類物質(zhì)及其他信號(hào)通路對(duì)AR的異常激活、AR剪切變異體的產(chǎn)生等諸多途徑的影響參與了CRPC的發(fā)生[14-15]。既往臨床研究認(rèn)為，初發(fā)激素敏感性前列腺癌細(xì)胞AR表達(dá)陽性，當(dāng)進(jìn)展至CRPC階段，前列腺癌細(xì)胞發(fā)生雄激素受體失活，這是造成抗雄治療失敗及最終導(dǎo)致患者死亡的重要原因。但是隨著研究的深入，筆者發(fā)現(xiàn)因?yàn)榍傲邢倬植康男奂に厣咭约靶奂に厥荏w的反應(yīng)性增強(qiáng)，使得即使血清雄激素在一個(gè)低刺激水平，前列腺癌仍然會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。同時(shí)，CRPC患者仍然可以通過性腺外途徑，例如腎上腺、腫瘤途徑來產(chǎn)生雄激素[16]。因此對(duì)于手術(shù)去勢(shì)的前列腺癌患者，能否行間斷抗雄激素藥物治療值得探討，本研究中，兩組患者的PSA水平及生活質(zhì)量評(píng)分較治療前均有改善，但手術(shù)組的患者改善更為明顯，且手術(shù)組的無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)。由此表明，手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療治療前列腺癌同樣有效，效果甚至更優(yōu)于常規(guī)的間歇內(nèi)分泌治療。兩組患者均會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，在潮熱、骨質(zhì)疏松及乳房脹痛等方面兩組無差異，但是手術(shù)組的性欲缺乏較為嚴(yán)重，這是由于手術(shù)去勢(shì)后永久喪失睪丸分泌的雄激素。由于前列腺癌患者年齡偏大，生理機(jī)能減退，多數(shù)患者在行內(nèi)分泌治療前就已經(jīng)存在性欲減退等情況，因此內(nèi)分泌治療所致的性欲減退對(duì)患者的影響可能沒有想象中那么嚴(yán)重。

綜上所述，手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療晚期前列腺，可改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。