張洪美 ，林定坤 ，王昌興 ，趙鐘文 ，朱永良 ，陳文君 ，李鑫鑫 ，吳西發(fā) ，王遵來 ，王榮宙0，蔣 銘，朱立國

（1．中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；2．廣東省中醫(yī)院，廣州 510530；3浙江省新華醫(yī)院，杭州 310005；4．福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福州 350003；5．南京市級機關(guān)醫(yī)院，南京 210008；6．江蘇省級機關(guān)醫(yī)院，南京 210024；7．天津三潭醫(yī)院，天津 300193；8．淄博市中心醫(yī)院，淄博 255036；9．天津北辰北門醫(yī)院，天津300400；10．天津樂園醫(yī)院，天津 300200；11．昆山市中醫(yī)醫(yī)院，昆山 215300）

骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)疾病，是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。骨關(guān)節(jié)炎的治療目的在于緩解疼痛、阻止和延緩疾病的進(jìn)展、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、改善生活質(zhì)量。膝骨關(guān)節(jié)炎的治療目前尚未有公認(rèn)的理想藥物。奇正消痛貼膏基于中國傳統(tǒng)藏藥研發(fā)而成，主要藥物包括青藏高原獨有的藥材獨一味、棘豆、花椒、姜黃、水牛角等藥物，已經(jīng)有大量臨床研究表明奇正消痛貼膏對于外科疼痛性疾病，包括頸椎病、膝骨關(guān)節(jié)炎、急性扭傷等具有良好的治療效果[1-6]，尤其針對膝骨關(guān)節(jié)炎，奇正消痛貼膏具有顯著的治療效果[7-9]。但部分患者在使用奇正消痛貼膏過程中，可能出現(xiàn)皮膚不

同程度的刺激反應(yīng)，并且可能與外敷時間有關(guān)。因此本研究采用大樣本的隨機對照研究，比較原型奇正消痛貼膏及新型奇正消痛貼膏應(yīng)用8 h、24 h之間的療效差異及相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，為臨床合理使用奇正消痛貼膏提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、浙江省新華醫(yī)院等13個中心的455例患者，其中剔除2例，共453例進(jìn)入安全性分析數(shù)據(jù)集（SAS），有前后療效對比的445例患者進(jìn)入全分析數(shù)據(jù)集（FAS）。采用隨機數(shù)字表法，將納入患者隨機分為4組。其中原型短時間組接受原型奇正消痛貼膏外敷患處每日1貼，每次貼敷8 h；新型短時間組接受新型奇正消痛貼膏外敷患處每日1貼，每次貼敷8h；原型長時間組接受原型奇正消痛貼膏外敷患處每日1貼，每次貼敷24 h；新型長時間組接受新型奇正消痛貼膏外敷患處每日1貼，每次貼敷24 h。其中原型短時間組111例，男33例，女 78 例，年齡（57．64±9．95）歲；新型短時間組113 例，男 37 例，女 76 例，年齡（59．70±10．49）歲；原型長時間組 109 例，男 34例，女 75例，年齡（60．85±9．81）歲；新型長時間組 112例，男 38例，女 74例，年齡（60．28±9．66）歲。4 組患者在性別、年齡、病程等方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。本研究均通過各中心的倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》，采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1995年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包含臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 臨床標(biāo)準(zhǔn) 1）近1個月大多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛。2）有骨摩擦音。3）晨僵時間≤30 min。4）年齡≥38 歲。5）有骨性膨大。滿足 1）、2）、3）、4）條，或1）、2）、5）條或 1）、4）、5）條者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎。

1.2.2 臨床+放射學(xué)+實驗室標(biāo)準(zhǔn) 1）近1個月大多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛。2）X線示骨贅形成。3）關(guān)節(jié)炎實驗室檢查符合骨關(guān)節(jié)炎。4）年齡≥38歲。5）晨僵≤30 min。6）有骨摩擦音。滿足 1）、2）條或1）、3）、5）、6）條或 1）、4）、5）、6）條者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡≥38歲。3）自愿作為受試對象，簽署知情同意書，并能接受試驗藥物，保證完成療程。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡＜38歲。2）合并有皮膚病或皮膚損傷者。3）近1周內(nèi)服用過非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥等影響止痛、消腫效果判定的藥物者。4）妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。5）過敏體質(zhì)（對兩種以上的食物、藥物、花粉等過敏）或?qū)υ囼炈幬镆阎煞诌^敏者。6）精神意識障礙等難以對藥物的有效性和安全性進(jìn)行確切評價者。7）正在、準(zhǔn)備參加或3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

2 方法

2.1 治療方法 原型短時間組：原型奇正消痛貼膏外敷患處8 h，每日1貼；新型短時間組：新型奇正消痛貼膏外敷患處8 h，每日1貼；原型長時間組：原型奇正消痛貼膏外敷患處24 h，每日1貼；新型長時間組：新型奇正消痛貼膏外敷患處24 h，每日1貼。治療療程均為2周。

2.2 有效性評價指標(biāo)

2.2.1 主要指標(biāo) 關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分，采用數(shù)字類比表，11點數(shù)字評分法（NRS-11），評價每日疼痛程度，取最疼點記錄，其中0代表無痛，1代表剛能察覺到的輕微不適，10代表無法忍受的劇烈疼痛。

2.2.2 次要指標(biāo) 1）西大略湖和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎（WOMAC）量表評分。2）膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分。

2.3 安全性評價指標(biāo) 不良事件與不良反應(yīng)。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 （1）統(tǒng)計分析采用SAS9．1．3統(tǒng)計分析軟件，本研究的療效分析采用全分析數(shù)據(jù)集（FAS），而安全性分析選用安全性分析數(shù)據(jù)集（SAS）。所有統(tǒng)計分析方法均采用雙側(cè)檢驗，P＜0．05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。對于定量指標(biāo)，首先進(jìn)行組內(nèi)比較，比較治療結(jié)束后（第2周）相比于基線各組的治療有效性，以及治療結(jié)束后隨訪第1周（第3周），相比于治療結(jié)束后（第2周）的療效差異。同時進(jìn)行組間比較，比較各組間的療效差異，符合參數(shù)檢驗的指標(biāo)采用方差分析，不符合參數(shù)檢驗的指標(biāo)改用非參數(shù)秩和檢驗。并對療效指標(biāo)采用協(xié)方差分析，以敷貼時間、貼膏劑型為主效應(yīng)，同時考慮二者的交互作用，以及中心的影響，以基線的評分為協(xié)變量，擬合析因設(shè)計的協(xié)方差分析模型，以評估各項主效應(yīng)以及其聯(lián)合應(yīng)用時的交互效應(yīng)的作用。安全性分析中主要對各組不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行比較，統(tǒng)計分析采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。

3 結(jié)果

3.1 療效評價

3.1.1 主要療效指標(biāo) 關(guān)節(jié)疼痛VAS評分：治療結(jié)束后，4組患者的關(guān)節(jié)疼痛VAS評分較治療前均有顯著下降，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05），比較隨訪時與治療后的療效，無顯著性差異；而4組間在各個時間節(jié)點進(jìn)行組間比較，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。同時，協(xié)方差分析結(jié)果顯示，無論是膏藥的劑型還是貼敷時間及其交互作用，均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

3.1.2 次要療效指標(biāo) 治療結(jié)束后，4組患者的WOMAC量表評分及膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分均較治療前有明顯下降，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．01），比較隨訪時與治療后的療效，無統(tǒng)計學(xué)差異；但4組間在各個時間節(jié)點進(jìn)行組間比較，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。同時，協(xié)方差分析結(jié)果顯示，無論是膏藥的劑型還是貼敷時間及其交互作用，均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

表1 各組治療前后關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較(FAS)(x±s)Tab.1 Comparison of VAS scores before and after treatment in each group(FAS)s)分

表1 各組治療前后關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較(FAS)(x±s)Tab.1 Comparison of VAS scores before and after treatment in each group(FAS)s)分

注：與本組治療前比較，**P＜0．01。

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表2 各組治療前后WOMAC量表評分及膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分比較(FAS)(x±s)Tab.2 Comparison of WOMAC scores and knee osteoarthritis grade scores before and after treatment in each group(FAS)(±s)分

表2 各組治療前后WOMAC量表評分及膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分比較(FAS)(x±s)Tab.2 Comparison of WOMAC scores and knee osteoarthritis grade scores before and after treatment in each group(FAS)(±s)分

注：與本組治療前比較，**P＜0．01。

膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分6．36±2．92 3．41±1．82**3．23±2．03 6．44±3．01 3．87±2．41**3．58±2．18 6．56±2．74 3．94±2．42**隨訪 1 周 12．18±10．44 3．60±2．29新型長時間組 120 治療前 26．69±13．88 6．76±3．00治療后 15．01±11．17** 4．02±2．42**隨訪 1 周 13．37±10．21 3．74±2．31組別 例數(shù) 時間原型短時間組 111治療前治療后隨訪1周新型短時間組 113治療前治療后隨訪1周原型長時間組 109治療前治療后WOMAC量表評分22．42±11．75 10．86± 7．73**10．07± 7．35 24．50±13．77 12．32±10．46**11．48±10．59 25．33±13．20 13．43±10．64**

3.2 安全性評價 70例出現(xiàn)不良反應(yīng)的受試者中不良事件發(fā)生頻次102人次，其中瘙癢49人次、燒灼感28人次、蟻行感9人次、紅腫2人次、紅疹5人次、紅斑5人次、皮膚疼痛4人次。根據(jù)《外用中成藥皮膚不良反應(yīng)評價》（中華中醫(yī)藥學(xué)會團體標(biāo)準(zhǔn)T/CACM-2017），對 70例（15．45%）有不良反應(yīng)的受試者進(jìn)行外用中成藥不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評價，綜合評價為輕度者共50例（11．04%）、中度者共16例（3．53%）、重度者共 4例（0．88%）。大部分不良事件在持續(xù)用藥或停藥后均可自行消失或緩解。對研究藥物的影響：維持劑量不變的87人次、減少劑量1人次、暫停用藥9人次、永久停藥3人次、用藥結(jié)束2人次。見表3。

4 討論

前期臨床研究顯示，奇正消痛貼膏能夠明顯改善骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，關(guān)于其治療機制，可能與奇正消痛貼膏能降低患處局部炎癥介質(zhì)，如白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及自由基相關(guān)因子，同時升高成骨相關(guān)因子等機制有關(guān)[10-11]。但在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)部分患者在外貼奇正消痛貼膏過程中，長時間應(yīng)用可能出現(xiàn)皮膚瘙癢、蟻行感等不適，筆者考慮與長時間應(yīng)用該藥有關(guān)，針對該現(xiàn)象，進(jìn)一步研制出了新型奇正消痛貼膏，在保留原有藥物成分的基礎(chǔ)上，更換了背襯材料，使透氣性進(jìn)一步提高。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針對本研究的主要療效指標(biāo)（關(guān)節(jié)疼痛VAS評分）及次要療效指標(biāo)（WOMAC量表評分、膝骨關(guān)節(jié)炎指征等級表評分），4組患者較治療前均有明顯的改善，同時隨訪1周后再次進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)患者的相關(guān)癥狀評分仍較治療前有明顯緩解，同時與治療2周結(jié)束時相比，無統(tǒng)計學(xué)差異。說明新型或者經(jīng)典的奇正消痛貼膏，無論每日應(yīng)用8 h或者24 h，均可明顯改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，并且該療效在停藥后可維持一定的時間。進(jìn)一步比較4組間的療效，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，提示4組療效相當(dāng)，均可明顯改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，該結(jié)果提示在臨床工作中，短時間（8 h）的外敷奇正消痛貼膏，即可一定程度上改善患者膝骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，而長時間（24 h）的外敷，并不能進(jìn)一步提高治療效果。同時，本研究對外敷奇正消痛貼膏的安全性進(jìn)行評價，總體不良反應(yīng)的發(fā)生率為15．45%，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次較高的不良反應(yīng)是皮膚瘙癢、燒灼感、蟻行感等，大部分不良反應(yīng)并不影響藥物的繼續(xù)使用。在安全性方面新舊兩種消痛貼膏并無明顯差異，而貼敷時間8 h相比24 h的不良反應(yīng)發(fā)生率有降低趨勢（13．28%與 17．61%），但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量不夠有關(guān)。根據(jù)《外用中成藥皮膚不良反應(yīng)評價》，在多數(shù)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)中嚴(yán)重程度為輕度（71．43%），如瘙癢、燒灼感、蟻行感等，且多為一過性，持續(xù)用藥或停藥后可自行消失或緩解。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)新型/原型奇正消痛貼膏應(yīng)用8 h或者24 h，2周療程，可明顯改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，起到顯著的治療效果，且不良反應(yīng)較少，且每日8 h的貼敷時間，在不降低治療效果的基礎(chǔ)上，同時有助于減少長時間外敷引起的不良反應(yīng)。而新型奇正消痛貼膏在療效及安全性方面，與原奇正消痛貼膏相當(dāng)。