盛珉旻 王芳 張汝芝 王沖 肖麗 楊玉花 李艷 徐春興 劉小明蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 常州市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇常州 3000；蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 常州市第一人民醫(yī)院超聲影像科，江蘇常州 3000

鮮紅斑痣是一種以真皮淺層先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張畸形為病理特征的血管畸形，好發(fā)于面頸部，約70%的患者病灶逐漸發(fā)展，顏色會(huì)加深、變紫，出現(xiàn)增厚和結(jié)節(jié)而毀損容貌［1］。光動(dòng)力療法可選擇性地破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管血栓形成，隨后機(jī)化、纖維化，最終去除皮膚中擴(kuò)張的畸形毛細(xì)血管網(wǎng)，從而達(dá)到治療疾病和維持皮膚正常外觀的雙重目的。海姆泊芬（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）作為一種新型的卟啉單體光敏劑，由于其光活性強(qiáng)、光動(dòng)力效率高、毒性低和清除率快等優(yōu)點(diǎn)，近年來被廣泛運(yùn)用于治療微靜脈畸形性疾?。?］。我們采用532 nm LED治療儀，以海姆泊芬為光敏劑，檢測鮮紅斑痣患者治療前后皮膚厚度及密度，評(píng)價(jià)海姆泊芬的臨床療效。

一、對象與方法

1.對象：2017年3月至2018年6月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科收治的鮮紅斑痣患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；年齡4～65歲；自愿簽署知情同意書，受試者年齡在18歲以下者需監(jiān)護(hù)人同時(shí)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卟啉癥患者或已知對卟啉類藥物及其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；②嚴(yán)重心、肝、腎等器官疾病，惡性腫瘤，獲得性凝血障礙或正在使用抗凝藥物，骨髓造血功能不良及其他系統(tǒng)性疾病者；③懷孕、哺乳期；④有影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等干擾因素者；⑤不遵醫(yī)囑，治療期間因各種因素未完成療程者；⑥不能按期復(fù)診和隨訪者。本研究通過蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批準(zhǔn)號(hào)：（2018）科第037號(hào)（快審）］。

納入鮮紅斑痣患者45例，男9例，女36例；年齡6～37歲，＜18歲6例，18～29歲30例，＞29歲9例。皮損分布于顴面頰部24例、額顳部8例、下頜及頦部8例、面中部2例、其他部位（包括軀干、四肢）3例。根據(jù)皮損顏色和增生情況，呈紅色或鮮紅色者為粉紅型（5例），呈紫色或深紫色者為紫紅型（39例），呈增厚微突出于皮膚或表面伴有結(jié)節(jié)狀突起著為增厚型（1例）。45例中24例（53.33%）既往接受過1次以上的其他療法，其中23例激光治療，1例同位素治療。合并增生性瘢痕6例（13.33%），青光眼2例（4.44%）。

2.海姆泊芬光動(dòng)力（HMME-PDT）治療過程：以注射用海姆泊芬（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥證書H20120076）為光敏劑，波長532 nm的LED治療儀（武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司）為光源。單次皮損面積不宜超出主治療頭范圍（10 cm×10 cm）。先給予靜脈注射地塞米松（兒童2～3 mg，成人5～10 mg），防止給藥過程中出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)和緩解治療結(jié)束后的局部組織腫脹反應(yīng)。在避光條件下，設(shè)定靜脈輸液泵速率為150 ml/h，注射用海姆泊芬按5 mg/kg劑量用生理氯化鈉溶液稀釋為50 ml，于20 min內(nèi)完成輸注。沿皮損周圍用雙層紅黑布遮蓋正常皮膚，海姆泊芬開始輸注10 min后啟動(dòng)光照，將光源面板平行于治療面，治療面各點(diǎn)與光源面板各點(diǎn)的距離保持在10 cm左右，參數(shù)設(shè)定為80～110 J/cm2，治療過程中間斷性進(jìn)行功率密度測定和皮溫測量，在光照15 min左右時(shí)，暫停光照并根據(jù)局部反應(yīng)調(diào)整光照參數(shù)，功率密度以5 mW/cm2為幅度進(jìn)行調(diào)整，直至出現(xiàn)合適的治療終點(diǎn)反應(yīng)，如暗紫、灰白或者褪色等反應(yīng)。

共治療3次，每次間隔2個(gè)月。第2次、第3次治療前，以及第3次治療結(jié)束后2個(gè)月進(jìn)行療效判定。在每次治療后1、3、7、14、21 d和1個(gè)月、2個(gè)月時(shí)隨訪。

3.治療終點(diǎn)觀察：在光照的后半段時(shí)間，注意適時(shí)暫停，觀察治療面局部反應(yīng)，如已有治療區(qū)域產(chǎn)生諸如紫癜等治療終點(diǎn)反應(yīng)，將這些區(qū)域用膠布貼敷起來，以免光照過度。光照范圍內(nèi)涉及特殊部位，如鼻翼、鼻唇溝、唇角等部位，在光照15 min后，用膠布貼敷防護(hù)，以免產(chǎn)生厚痂。如光照時(shí)疼痛嚴(yán)重，可在光照5～6 min后暫停，每次暫停間隔時(shí)間0.5～1 min。

4.治療反應(yīng)的處理與預(yù)防：①治療后即刻冷噴或冷敷，每次20 min；②治療時(shí)注意眼睛的防護(hù)以及正常皮膚的遮蓋，治療后2周內(nèi)避免強(qiáng)光源直射；③治療面積較大或者涉及容易腫脹的部位，治療后可以常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素干預(yù)；④治療局部1周內(nèi)不建議碰水，如治療部位比較干燥，可以適當(dāng)涂抹保濕霜；⑤治療區(qū)域內(nèi)不可搔抓或發(fā)生機(jī)械性摩擦，盡量避免劇烈運(yùn)動(dòng)，直至治療效果穩(wěn)定；⑥告知患者治療后可能出現(xiàn)的治療反應(yīng)以及應(yīng)對措施，使患者有一定的心理準(zhǔn)備。

5.高頻超聲測量評(píng)價(jià)：高頻超聲測量儀（GE-LOGIQ-E9；美國GE公司）設(shè)定測量頻率為15 MHz，穿透深度10 mm，充分暴露待測量部位皮膚，測量皮損對側(cè)正常皮膚及皮損部位皮膚厚度及密度，按0～3級(jí)分級(jí)，同一部位測量3次。

6.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：用同一單反數(shù)碼相機(jī)在相同角度和光線條件下采集皮損圖像，由3位高年資皮膚科醫(yī)生獨(dú)立比較治療前后皮損變化。判定依據(jù)參照參考文獻(xiàn)［4］稍做修改。痊愈：病變顏色消退＞90%，接近或同正常皮膚；顯效：病變顏色消退60%～90%，增厚部分變平同正常皮膚；有效：病變顏色消退30%～59%，增厚部分明顯變薄，接近正常皮膚；無效：病變顏色無改善，增厚部分無明顯改變。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 20.0軟件，等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.HMME-PDT治療鮮紅斑痣的療效：與對側(cè)正常皮膚相比，粉紅型、紫紅型和增厚型鮮紅斑痣患者治療前擴(kuò)張畸形的毛細(xì)血管明顯增多，由真皮淺層向深層擴(kuò)張（圖1）。治療3次后，單位面積內(nèi)擴(kuò)張的畸形血管明顯減少，新生血管出現(xiàn)，可見少量星點(diǎn)狀血流信號(hào)，說明真皮淺層有相當(dāng)數(shù)量的畸形血管被破壞（圖2）。

45例患者均完成治療并隨訪，痊愈10例，顯效21例，有效13例，無效1例，總有效率97.78%。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，不同性別之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.244）。經(jīng)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，不同年齡組間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），＜18歲組療效好于18～29歲組、＞29歲組（H值分別為31.50、121.08，P＜0.05）。不同病變部位間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.363）。由于增厚型僅1例，故不參與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，粉紅型與紫紅型間的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

2.高頻超聲測量HMME-PDT治療后鮮紅斑痣皮損變化：由于無效組僅有1例，故不參與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。痊愈、顯效、有效組皮損治療前后皮膚厚度差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），痊愈組、顯效組差值大于有效組（q=7.22、5.82，P＜0.05）。3種療效組治療前后皮膚密度差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），痊愈組的差值大于有效組（q=4.63，P＜ 0.05）。見表2。

圖1 海姆泊芬光動(dòng)力治療鮮紅斑痣前后對比觀察 治療3次后，例1面頰部皮損由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，上唇部皮損基本消退；例2鮮紅斑片消退65%左右，由鮮紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，顴部有輕度色素沉著；例3皮損消退約80%；例4皮損顏色由深紫色轉(zhuǎn)變?yōu)榈t色，增厚部位基本變平

3.不良反應(yīng)：45例鮮紅斑痣患者在光照約5 min時(shí)均出現(xiàn)程度不一的疼痛，采取暫停光照、冷風(fēng)吹等方式，雖然仍有疼痛感，但一般不影響后續(xù)治療。23例顴面頰部、6例額顳部患者治療結(jié)束后在光照部位出現(xiàn)不同程度紅腫，即刻冷噴或冷敷及相應(yīng)對癥治療處理，一般約1周紅腫可逐漸消退。35例鮮紅斑痣患者光照部位出現(xiàn)淡褐色結(jié)痂，約3周左右結(jié)痂自行脫落，4例鮮紅斑痣患者出現(xiàn)光照部位炎癥后色素沉著，隨訪2個(gè)月后色素逐漸消退。45例鮮紅斑痣患者未發(fā)生增生性瘢痕。非光照部位未見任何不良反應(yīng)。

三、討論

迄今為止，最常用的以及正在研究的光敏劑有海姆泊芬、血卟啉衍生物和PsD-007。海姆泊芬作為一種新型光敏劑，與第一代光敏劑（如血卟啉衍生物）相比，其化學(xué)組成穩(wěn)定，具有避光時(shí)間短、單重態(tài)氧產(chǎn)量高、吸收波長較長、引起正常組織光毒反應(yīng)的卟啉相對含量低等優(yōu)點(diǎn)。目前海姆泊芬主要開發(fā)為PDT治療的光敏劑，由于其可以產(chǎn)生較長壽命強(qiáng)熒光，在光動(dòng)力診斷方面的潛力也備受人們關(guān)注［5］。

本研究顯示，HMME-PDT治療鮮紅斑痣總有效率為97.78%。不同年齡組的療效存在差異，這可能與年齡增加，皮損厚度、畸形血管數(shù)目及直徑相對增加有關(guān)。病變程度不同，療效亦有差異，粉紅型患者皮損表淺，畸形血管直徑相對較小，對治療的反應(yīng)也相對較好，這與Zhang等［6］的研究結(jié)果基本一致。不同皮損間的療效無明顯差異。本研究中HMME-PDT的主要不良反應(yīng)為疼痛、腫脹、結(jié)痂、色素沉著，經(jīng)處理后均有不同程度的緩解。但治療不良反應(yīng)與治療效果是否有相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。另外需要注意的是，治療過程中需間斷性監(jiān)測功率密度、皮膚溫度以及適時(shí)暫停，觀察局部反應(yīng)，避免發(fā)生皮膚壞死等情況發(fā)生。

高頻超聲不僅可用于測量皮膚厚度，還可用于皮膚組織的密度、大小、血流改變及皮膚附屬器等的檢測［7］，皮膚疾病最常采用的超聲頻率在15～20 MHz，其穿透深度可達(dá)10 mm，分辨率超過0.1 mm，能夠清晰顯示皮膚表皮、真皮層組織結(jié)構(gòu)，在理論上高頻超聲技術(shù)能夠滿足鮮紅斑痣患者皮膚病灶的測量評(píng)估要求。在本研究中，我們采用15 MHz的高頻超聲測量了鮮紅斑痣患者對側(cè)正常皮膚及皮損治療前后的厚度及密度變化，初步探討運(yùn)用高頻超聲評(píng)判鮮紅斑痣治療效果的可行性。我們發(fā)現(xiàn)，HMME-PDT治療后，鮮紅斑痣患者皮膚的厚度變薄，密度變高，痊愈組、顯效組的皮膚厚度變化最為明顯，而痊愈組的皮膚密度變化比有效組更明顯，提示HMME-PDT治療的療效與皮損的厚度及密度密切相關(guān)。

圖2 高頻超聲測量海姆泊芬光動(dòng)力治療鮮紅斑痣患者前后皮膚厚度及密度的變化 治療前，擴(kuò)張畸形毛細(xì)血管明顯增多，由真皮淺層向深層擴(kuò)張。治療3次后，皮損部真皮淺層擴(kuò)張的畸形血管減少，見少量星點(diǎn)狀血流信號(hào)

表1 海姆泊芬光動(dòng)力治療鮮紅斑痣的療效

表2 海姆泊芬光動(dòng)力治療前后鮮紅斑痣患者皮膚厚度及密度變化（±s）

表2 海姆泊芬光動(dòng)力治療前后鮮紅斑痣患者皮膚厚度及密度變化（±s）

注：無效組患者僅有1例，不參與統(tǒng)計(jì)分析。差值為皮損治療前后厚度或密度差值，a與有效組比較，P＜0.05

images/BZ_69_213_2686_2217_2822.png痊愈顯效有效無效F值P值10 21 13 1 1.21±0.23 1.32±0.31 1.42±0.28 1.47 1.79±0.39 1.81±0.25 1.76±0.23 1.77 1.13±0.20 1.25±0.27 1.39±0.32 1.61 24.41±12.03 26.04±12.17 25.16±11.39 24.52 15.27±9.65 16.18±10.05 15.82±11.21 15.04 23.92±11.39 23.04±11.68 20.75±10.14 17.23------0.65±0.21a 0.56±0.88a 0.37±0.12 0.16 14.53＜0.001-------8.65±2.19a-6.86±2.79-4.92±2.91-2.19 5.43 0.008

由于本研究納入病例數(shù)僅45例，加之隨訪時(shí)間較短，因此有必要繼續(xù)開展較大樣本量、較長隨訪時(shí)間的研究，以獲得更可靠的證據(jù)。

光動(dòng)力療法是目前治療鮮紅斑痣較有效的方法，但這也是一項(xiàng)操作較為復(fù)雜、影響因素眾多的技術(shù)，其操作治療過程還有待進(jìn)一步規(guī)范化，以便保證其療效和安全性，為更多的患者帶來治療的希望。