楊靜 付阿丹 張旭艷

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是快速增長的老年人群中重要的公共健康問題，它與骨折風險密切相關(guān)，會對生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并增加發(fā)病率和死亡率[1-2]。骨質(zhì)疏松癥與多種心血管疾病有關(guān)，包括高血壓。這種關(guān)聯(lián)被認為部分歸因于共同的風險因素，如年齡，以及涉及骨骼和心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的共同潛在機制[3-4]，但產(chǎn)生這種關(guān)系的機制在很大程度上仍是未知的。先前的研究已經(jīng)證明自主神經(jīng)系統(tǒng)在骨代謝中起著一定的作用。在下丘腦的控制下，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過β2-腎上腺素受體能影響成骨細胞，增加交感神經(jīng)張力導(dǎo)致更多的骨吸收和更少的骨形成[5]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對維持心血管功能也很重要，盡管自主神經(jīng)功能障礙在骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病患者中的病理作用尚未闡明，關(guān)于這一主題的研究也很少。靜息心率(heart rate, HR)是一種簡單的、臨床上可行的指標，可反映基礎(chǔ)自主神經(jīng)系統(tǒng)張力和缺血性心臟病及心力衰竭的風險因素[6]。最近HR已重新被評估為心臟代謝危險因素，高HR[≥80次/min(bpm)]與糖尿病，高血壓和代謝綜合征有關(guān)，盡管傳統(tǒng)上HR在80～100 bpm之間被認為是正常的。HR盡管其簡單但實用，心血管領(lǐng)域以外的人往往被忽視。骨質(zhì)疏松癥和高血壓是影響老年婦女的常見慢性疾病。從公共衛(wèi)生的角度來看，在老年高血壓女性中進行簡單的標志物鑒定是非常重要的，將有助于篩查骨質(zhì)疏松癥高風險人群。先前的研究表明[7]，高HR(>80 bpm)是老年女性骨質(zhì)疏松性骨折和冠心病相關(guān)死亡率的有力預(yù)測指標。盡管這種關(guān)聯(lián)的確切機制尚不清楚，但它反映了自主神經(jīng)失調(diào)，所以認為高HR與骨骼和心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)。因此，筆者試圖證實以前的工作，并進一步評估高HR和低BMD之間的關(guān)系，重點關(guān)注患有心血管疾病與死亡風險高的高血壓患者。本研究將以靜息HR為標記，研究老年女性高血壓患者的自主神經(jīng)功能障礙與低BMD之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2014年4月至2018年1月在我院就診的老年女性高血壓患者490例作為研究對象。符合高血壓的診斷標準[血壓(BP)≥140/90 mmHg]且年齡≥60歲；排除標準：繼發(fā)性高血壓；合并其他嚴重的心血管疾病(心肌病、新近心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常等)以及外周血管疾病患者；肝腎功能不全、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤、晝夜睡眠顛倒的患者；不能配合參與者。

1.2 方法

在檢測血壓和心率之前，所有參與者都被要求限制攝入酒精、咖啡及茶，并限制進行極限運動。訓(xùn)練有素的護士在受試者靜坐至少5 min后，使用水銀血壓計測量血壓。所有受試者均測量3次BP，用于分析的值取第二次和第三次測量的平均值。測量受試者身高和體重，并計算體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index, BMI)。受試者被分為吸煙人群(現(xiàn)在和以往吸煙)和不吸煙人群。酗酒者定義為每日飲酒量超過30 g的人。身體活動被定義為每周進行超過150 min的中等強度有氧運動，每周超過75 min的劇烈有氧運動，或每周進行30 min以上的有氧運動達到5 d或更以上。糖尿病和甲狀腺疾病的病史是自我報告的。有關(guān)膳食鈣攝入量的數(shù)據(jù)通過24 h回憶獲得。禁食過夜至少8 h后收集靜脈血樣。使用激光流式細胞術(shù)(XE-2100D，Sysmex Corp.，Kobe，Japan)測量白細胞(WBC)計數(shù)。血清葡萄糖、肌酸酐、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和堿性磷酸酶水平使用自動模塊化學(xué)分析儀(7600，Hitachi，Tokyo，Japan)進行測量。使用放射免疫測定試劑盒(DiaSorin，Stillwater，MN)的γ計數(shù)器(1470 Wizard，PerkinElmer，Turku，芬蘭)測量血清25-羥基維生素D。血清甲狀旁腺素(PTH)使用LIAISON分析儀和N-TACT PTH檢測法(DiaSorin，Stillwater，MN)進行測量。休息至少5 min后，在休息時測量靜息HR。采用雙能X線吸收測量法(Hologic Discovery，Bedford，MA)測量總股骨、股骨頸和腰椎的骨密度(bone mineral density, BMD)。使用制造商提供的作為參考的基于亞洲的數(shù)據(jù)將BMD值轉(zhuǎn)換成T值。根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準，骨質(zhì)疏松癥被定義為T評分為-2.5或更低，骨質(zhì)減少為T評分在-2.5和-1.0之間，正常為T評分為-1.0或更高。我們通過評估特定部位(股骨、股骨頸、單獨腰椎)和總體(任何股骨、股骨頸、腰椎骨質(zhì)疏松癥)來獲知是否患有骨質(zhì)疏松癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

為了確定靜息HR對BMD和骨質(zhì)疏松癥差異的影響，根據(jù)靜息HR將受試者分成兩組，分別為正常(<80 bpm，n=364)和高(> 80 bpm，n=126)。選擇這個值是因為HR高于80被發(fā)現(xiàn)與各種心臟代謝疾病的風險有關(guān)。使用t檢驗分析連續(xù)變量，并將其表示為平均值±標準差。分類變量使用卡方或Fisher精確檢驗進行分析，并以百分數(shù)表示。 BMD曲線也使用協(xié)方差分析(ANCOVA)進行比較，調(diào)整基線協(xié)變量。根據(jù)靜息HR[(≤63，64～71，72～79，≥80)bpm]將參與者分為四分位數(shù)，使用ANCOVA和Bonferroni事后比較分析BMD組別差異。為了定義與HR有關(guān)的因素，使用Pearson相關(guān)系數(shù)(r)評估靜息HR與可能的輔助因素(人口統(tǒng)計學(xué)、炎癥、代謝標記)之間的相關(guān)性。最后，多因素Logistic回歸分析用于評估混雜因素調(diào)整后高HR與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。筆者試圖全面調(diào)整可能影響B(tài)MD的混雜因素，如年齡、BMI、糖尿病或甲狀腺疾病的存在，PTH異常和血清25-羥維生素D水平，體力活動、吸煙、重度酒精使用，WBC計數(shù)和禁食葡萄糖及甘油三酯水平。由于筆者的研究是作為病例對照設(shè)計的，因此主要以95%置信區(qū)間(CI)的優(yōu)勢比(OR)形式提供數(shù)據(jù)。ORs也使用已建立的方法轉(zhuǎn)換為相對風險。統(tǒng)計分析采用SPSS 21.0版進行，P<0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

研究人群的基線特征如表1所示，HR較高的女性其年齡、糖尿病發(fā)病率、WBC、空腹血糖和甘油三酯水平均較高。其他變量包括血壓、體質(zhì)量指數(shù)、膳食鈣攝入量和其他實驗室檢查結(jié)果，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 高心率(HR)患者的骨密度(BMD)值的差異注：高心率組(≥80次/分)與正常心率(<80次/分)相比，所有部位(包括總體、股骨頸和腰椎)的BMD顯著降低。Fig.1 Differences in bone mineral density (BMD) values according to heart rate (HR)

表1 根據(jù)高心率研究人群的基線特征(n=490)

2.2 HR和骨密度的相關(guān)性

高HR患者的總股骨、股骨頸和腰椎T值明顯較低。調(diào)整年齡、糖尿病因素、白細胞計數(shù)、空腹血糖水平和甘油三酯水平后，這些差異仍然存在(見圖1)。同樣，在高血壓患者中也觀察到高HR組的BMD明顯偏低。當受試者根據(jù)HR進一步分為四分位數(shù)時，各組間觀察到不同的BMD趨勢(P<0.05)。具體來說，即使調(diào)整了年齡、收縮壓、糖尿病因素、甲狀腺疾病以及WBC和空腹血糖，最高四分位數(shù)(≥80 bpm)受試者的BMD明顯低于第三、四分位數(shù)受試者(72～79 bpm)的BMD水平。由于在80 bpm的HR閾值時BMD明顯較低，隨后的分析將受試者分成兩組進行。高HR組患者骨質(zhì)疏松癥的患病率更高(總體60.2%vs 46.4%；股骨頸40.2% vs 31.3%；腰椎46.2% vs 34.6%；均P<0.05)，如圖2所示。各組之間的骨質(zhì)疏松癥、骨量減少和正常骨密度的患病率有顯著差異，見表2。

表2 高心率組骨質(zhì)疏松癥的風險(每分鐘≥80次)

2.3 HR和炎癥及代謝指標的相關(guān)性

HR與年齡(r=0.081，P<0.05)、WBC計數(shù)(r=0.163，P<0.05)、空腹血糖(r=0.171，P<0.05)和甘油三酯(r=0.064，P<0.05)呈正相關(guān)。

圖2 HR患者不同的骨質(zhì)疏松癥的患病率。Fig.2 Differences in prevalence of osteoporosis according to heart rate (HR).注：A總體、B股骨頸、C腰椎骨質(zhì)疏松癥的患病率。 綠色代表骨質(zhì)疏松癥，紅色代表骨質(zhì)減少，藍色代表骨密度正常。

2.4 高HR組患有骨質(zhì)疏松癥的風險

在調(diào)整年齡、BMI、糖尿病因素、甲狀腺疾病、吸煙史、大量飲酒和體力活動、白細胞計數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血清25-羥基維生素D、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素后，高HR組總體骨質(zhì)疏松癥的風險高于正常HR組(校正OR=1.67，95%CI=1.19-2.32)；高HR組的骨質(zhì)疏松癥風險與股骨頸和腰椎骨質(zhì)疏松癥相似(見表2)。

3 討論

本研究調(diào)查了老年女性高血壓患者HR與低BMD之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高HR的患者BMD較低，骨質(zhì)疏松癥患病率較高。無論年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及其他潛在的骨質(zhì)疏松癥危險因素，高HR組的骨質(zhì)疏松癥風險均高于正常HR組。本研究結(jié)果證實，高HR是骨質(zhì)疏松癥的重要風險指標，并提示老年女性高血壓患者骨質(zhì)疏松癥病理生理學(xué)中植物神經(jīng)功能紊亂可能發(fā)揮作用導(dǎo)致高HR，達到80 bpm或更高，與總體和個體部位骨質(zhì)疏松癥獨立相關(guān)。

靜息心率是代表基礎(chǔ)自主神經(jīng)張力的重要生命體征，無需特殊設(shè)備即可輕松測量，但在臨床環(huán)境中常常被忽視，除非其極低或極高。最近，多項研究[8-9]提出，高HR(75～85 bpm)，高于這些范圍的HR與心血管和代謝疾病的風險相關(guān)。通過強調(diào)HR作為風險指標的作用，本研究觀察結(jié)果與這些研究一致。我們還發(fā)現(xiàn)高HR的病理作用適用于骨質(zhì)疏松癥。為了盡量減少混淆的影響，此項研究包括了絕經(jīng)后的老年婦女，并排除了服用雌激素替代治療或慢性腎臟疾病的患者。還調(diào)整了可能與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的混雜因素。在控制這些協(xié)變量后，高HR患者總體骨質(zhì)疏松癥的可能性增加66%。另一項研究還發(fā)現(xiàn)HR高于80 bpm的老年女性患骨質(zhì)疏松性骨折的風險更高，隨著HR增加，骨折風險呈線性增加[7]，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率在HR為80 bpm時或更高。

盡管高血壓患者的高HR和骨質(zhì)疏松癥之間存在密切關(guān)聯(lián)，但其潛在機制尚不清楚。一個合理的解釋是自主神經(jīng)功能障礙在骨質(zhì)疏松癥和高血壓的發(fā)病機制中起著舉足輕重的作用。已知雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)以及血管和生殖系統(tǒng)具有多效性作用。自主神經(jīng)失調(diào)也可能影響骨骼系統(tǒng)，增加骨吸收和減少骨形成，此外還會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致高血壓。筆者的研究還表明HR與炎癥指標(高WBC)和生化代謝紊亂(高葡萄糖和甘油三酯水平)之間的關(guān)系。對于高HR和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)，另一種解釋是高HR可能代表衰老過程。越來越多的證據(jù)[10-11]表明衰老可能會影響骨骼健康和自主神經(jīng)功能。高血壓和骨質(zhì)疏松癥是眾所周知的與年齡有關(guān)的疾病[12]。盡管如此，高HR和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)在控制了受試者的年齡后仍然存在，說明骨質(zhì)疏松癥與高血壓患者發(fā)病機制中植物神經(jīng)功能紊亂是獨立的角色。同樣，高HR提示身體素質(zhì)較差，這在一定程度上可能涉及骨質(zhì)疏松癥和高血壓[13-14]，盡管此項研究也調(diào)整了體力活動的效果。

本研究結(jié)果具有積極的臨床意義，對于患有高血壓的老年女性，除了通過評估BMD來預(yù)測骨折風險，HR也可能是一種有用的指標，適用于早期骨質(zhì)疏松癥篩查。盡管人口老齡化導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率增加，但許多國家的早期篩查并不普遍，因為許多人在發(fā)生致殘性骨折之前毫無癥狀。HR可以通過觸摸脈搏來測量，因此非常經(jīng)濟。以前用β-受體阻滯劑預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的研究產(chǎn)生了矛盾的數(shù)據(jù)[15-16]。低劑量普萘洛爾預(yù)防骨丟失，但沒有明顯的血流動力學(xué)損害，而中、高劑量普萘洛爾對去卵巢大鼠模型的骨量沒有明顯的保護作用，并且與低BP和心輸出量有關(guān)。最近，伊伐布雷定已被證明在不降低血壓的情況下降低HR。目前仍未確定伊伐布雷定是否能改善骨骼健康，減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，同時減少血流動力學(xué)改變。

當然本研究也有其不足之處，首先無法確定高HR與骨質(zhì)疏松癥之間的因果關(guān)系或時間關(guān)系;其次，缺乏受試者服用高血壓藥物的信息；第三，僅根據(jù)BMD定義了骨質(zhì)疏松癥而未考慮骨質(zhì)疏松性骨折；第四，缺乏受試者是否接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的信息；第五，受試者完全是中國漢族人，所以研究結(jié)果不能推廣到其他種族?？偟膩碚f，在高齡女性高血壓患者中，高HR與骨質(zhì)疏松癥獨立相關(guān)。