劉想忠 李章華 許海甲

武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院(武漢市第三醫(yī)院)，湖北 武漢 430000

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells，BMSCs)是近年來發(fā)現(xiàn)的多能干細(xì)胞，存在于骨髓之中，含量在0.01%以下，屬于成體干細(xì)胞的一種，具有多種分化能力及自我更新能力，在不同的誘導(dǎo)環(huán)境下可分化成種細(xì)胞，如成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，心肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等。且由于其取材方便，不違背倫理道德問題, 在體外易于培養(yǎng)，有穩(wěn)定表型及傳代能力，因此近年來關(guān)于將其應(yīng)用于組織退行性疾病、組織器官損傷性疾病及遺傳缺陷型疾病方面的研究越來越多[1-2]。

BMSCs在體外無誘導(dǎo)物培養(yǎng)環(huán)境下呈長梭形、緊密排列的旋渦狀生長，其表面有很多抗原標(biāo)記，如CD73、CD105、CD29、SH-3、SH-4、CD271、CD90、CD106、CD200。但陰性表達(dá)CD34、CD45、CD11b、CD19、CD14、CD79α[3-5]，其中CD34可用于分離純化BMSCs[6]。研究發(fā)現(xiàn)將來源于同種或異種的BMSCs通過動脈、靜脈或局部直接注射給受試者后，受試者并未發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，這表明BMSCs具有免疫抑制能力，可躲避受試者免疫系統(tǒng)的攻擊。目前研究[9]表明BMSCs的免疫抑制能力可能與下面因素有關(guān)：①BMSCs表面主要表達(dá)主要組織相容復(fù)合體1(MHC1)，而不表達(dá)MHC2,調(diào)節(jié)機(jī)體系統(tǒng)的免疫微環(huán)境[7]；②免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用：MSCs抑制樹突狀細(xì)胞、免疫淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的成熟及對炎癥因子的分泌[8]；③可抑制B淋巴細(xì)胞的增殖及漿細(xì)胞的分化。

研究[10]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈、動脈及局部注射途徑給予BMSCs治療時，只有約2%～12%的細(xì)胞可以到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，且存活率很低，只能短暫的改善器官或組織功能，因此對其遷移/歸巢機(jī)制進(jìn)行研究就顯得十分重要。BMSCs的遷移與很多因素有關(guān)，如糖濃度、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloprotein，MMP-2)、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(membrane type 1-matrix metalloproteinMTI-MMP)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)等。不同細(xì)胞因子及信號軸之間相互影響，相互協(xié)調(diào)，其中SDF-1/CXCR4起著連接點(diǎn)的作用。本文擬對SDF-1促進(jìn)BMSCs遷移的機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，為后續(xù)研究提供指導(dǎo)。

1 SDF-1及其受體CXCR4

1.1 SDF-1

SDF-1也被稱為CXCL12，屬于CXC-趨化因子家族的一員，它首先是從小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的因子中發(fā)現(xiàn)的，包括SDF-1α/CXCL12α和SDF-1β/CXCL12β兩種，兩者由同一基因序列編碼，但外顯子不同，分別由3個和4個外顯子編碼，差別源自選擇性剪接，除SDF-1α比SDF-1β在羧基端少約4個氨基酸外，兩者氨基酸組成相同，兩者的cDNAs分別編碼89和93個氨基酸，都含有四個保守的半胱氨酸殘基形成兩隊雙硫鍵構(gòu)成其特殊結(jié)構(gòu)。SDF-1的氨基酸序列在物種之間非常保守，在小鼠和人類之間相似性達(dá)99%。目前已知人類的SDF-1基因定位于10號染色體長臂，且在心、腦、腎等多種組織器官中表達(dá)[11-12]。CXCR4 是一種7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，又稱CD184，CXCR4蛋白分子量包括66kDa和130kDa兩種，可在多種細(xì)胞表達(dá)，包括循環(huán)中的單核細(xì)胞、CD34+造血祖細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞。Wynn 等[13]發(fā)現(xiàn)CXCR4主要在BMSCs內(nèi)表達(dá)，而在表面表達(dá)很少，當(dāng)受到趨化因子SDF-1刺激時，其將移動到細(xì)胞表面。CXCR4曾被認(rèn)為是SDF-1的唯一受體，但近年來發(fā)現(xiàn)[14-16]SDF-1還有另一個受體CXCR7(C-X-C chemokine receptor 7)，其曾被稱為孤兒受體—RDC1，在人類和小鼠中的相似性達(dá)95%，可在多種細(xì)胞中表達(dá)，如神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，在心肌發(fā)育、腫瘤生長、代謝及侵襲方面具有重要作用，并且其與SDF-1的親和力是CXCR4的十倍。SDF-1及其兩種受體表達(dá)均與組織或器官所處狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)處于低氧或缺血狀態(tài)時，它們的表達(dá)量會明顯上升，如心臟缺血時，SDF-1表達(dá)會立刻上升，7 d內(nèi)逐漸下降。因此在利用SDF-1治療時，要把握這個時間窗[17-18]。

1.2 SDF-1與其受體的相互作用

基于SDF-1三維結(jié)構(gòu)的分析，目前，SDF-1和CXCR4相互作用的機(jī)制被人們普遍接受的是雙位點(diǎn)模型(two-site model)，即CXCR4 N端首先與SDF-1 N端RFFESH模體結(jié)構(gòu)(第12-17氨基酸殘基)結(jié)合，啟動SDF-1和CXCR4構(gòu)象的變化；SDF-l的N端處于無序狀態(tài)的第1-11位氨基酸(K-P-V-S-L-S-Y-R-CPC-)形成特定構(gòu)象，并與CXCR4螺旋區(qū)的凹槽結(jié)合，從而誘導(dǎo)CXCR4跨膜螺旋區(qū)的構(gòu)象變化，隨即啟動G蛋白偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起MSCs的趨化運(yùn)動[19-20]。目前對于CXCR7的作用尚不完全清楚，有研究[21-22]證明CXCR7的活化不能引起Ca2+流動或細(xì)胞遷移，更多是與MSCs的存活及黏附有關(guān),但CXCR4和CXCR7均與MSCs的旁分泌行為有關(guān)。也有學(xué)者[23-24]發(fā)現(xiàn)MSCs的遷移與CXCR4和CXCR7都有關(guān)，即兩種受體之間可能具有協(xié)同作用，但其增殖卻只與CXCR7有關(guān)。此外，CXCR7也可能與CXCR4形成異二聚體，作為一種非信號的誘導(dǎo)受體而存在，進(jìn)而調(diào)控CXCR4與CXCL12的信號通路[25]。

1.3 SDF-1對BMSCs的趨化作用

BMSCs歸巢是一個非常復(fù)雜的過程，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)SDF-1在BMSCs的歸巢、維持、發(fā)展等行為中起著關(guān)鍵性作用，來源于骨髓、臍帶血中的CD34+造血干/祖細(xì)胞表面表達(dá)其受體CXCR4，SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以產(chǎn)生定向遷移作用。研究[26-28]已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)組織或器官損傷后，SDF-1表達(dá)量明顯增加，損傷部位會出現(xiàn)大量MSCs，在使用CXCR4拮抗劑AMD3100或CXCR4抗體后，損傷部位MSCs則明顯減少，Yang等[29]在體外利用SDF-1和CXCR4的相互作用及轉(zhuǎn)染技術(shù)建立CXCR4在BMSCs表面過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)SDF-1明顯加強(qiáng)了BMSCs向受損部位遷移，證實(shí)SDF-1對MSCs具有趨化作用。SDF-1對BMSCs的定向遷移作用在一定范圍內(nèi)與SDF-1濃度呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)[25,30]當(dāng)SDF-1濃度在100 ng/mL以下時，MSCs遷移量逐漸增多，超過100 ng/mL時，遷移量逐漸減少，并且使用CXCR4特異性抑制劑AMD3100后，遷移量減少得更加明顯。另外，提高外周血中SDF-1表達(dá)或降低骨髓內(nèi)SDF-1表達(dá)，提高BMSCs表面CXCR4表達(dá)，形成骨髓內(nèi)外SDF-1濃度差，也可促進(jìn)BMSCs歸巢[3-32]。BMSCs運(yùn)動到靶器官后，SDF-1可激活靶器官細(xì)胞表面上的黏附分子，如淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1)及晚期活化抗原-5(very late activation antigen-5，VLA-5)等，促進(jìn)細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮上，進(jìn)而穿過血管壁，進(jìn)入靶器官并發(fā)揮作用[33]。

2 SDF-1/CXCR4軸促進(jìn)BMSCs遷移的機(jī)制

SDF-1與其受體CXCR4對BMSCs的遷移作用機(jī)制尚不完全清楚，研究表明SDF-1/CXCR4軸趨化作用涉及的信號通路主要有磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信號通路、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases/extracellular regulated protein kinases，MAPK/ERK)、應(yīng)激活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase，SAPK/JNK)及Wnt信號通路(wingless-related MMTV integration site，wnt)四種。

2.1 SDF-1和Wnt信號通路

Wnt屬于糖基化蛋白家族的分泌性蛋白，分子量一般在0～40 kDa，富含半胱氨酸，目前在人及小鼠等哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的Wnt至少有19種。Wnt信號通路分為經(jīng)典和非經(jīng)典通路，目前研究較多的是經(jīng)典途徑。經(jīng)典通路即Wnt蛋白與靶細(xì)胞表面的受體Frizzled或LRP復(fù)合物結(jié)合，直接作用于Dsh和Axin，進(jìn)而抑制由GSK-3/APC/Axin組成的復(fù)合物導(dǎo)致的β-catenin的降解和磷酸化，使其在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核積聚，核內(nèi)的β-catenin在與轉(zhuǎn)錄因子LEF或TCF結(jié)合，進(jìn)而影響目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[34-35](見圖1)。非經(jīng)典通路不依賴β-catenin，而是依靠PKC、PLC及JNK等蛋白發(fā)揮作用，包括WNT/Ca2+和Wnt/PCP(planner cell polarity pathway)兩種途徑[36-37]。

圖1 Wnt經(jīng)典信號通路Fig.1 Classical Wnt signal transduction pathway (from Nature Reviews Genetics, 2004, 5(9):692)

大量研究表明，Wnt經(jīng)典通路對BMSCs的遷移、增殖及成骨具有重要作用。目前已知Wnt3a和Wnt6均可激活經(jīng)典Wnt信號通路，促進(jìn)BMSCs遷移，并且Wnt3a的促進(jìn)作用呈劑量依賴性[38-39]。此外，研究[40-41]發(fā)現(xiàn)，Wnt5a可激活非經(jīng)典信號通路下游信號ROR2包括JNK和PKC，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs遷移。Wnt通路對細(xì)胞的遷移作用可能被SDF-1/CXCR4信號軸調(diào)節(jié)，研究[42-43]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阻斷CXCR4表達(dá)時，Wnt/β-catenin經(jīng)典通路TCF的目標(biāo)基因如MMP-9等表達(dá)明顯被抑制，細(xì)胞遷移也明顯被抑制。此外，Wnt3a可通過激活經(jīng)典信號通路，使β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)蓄積，與轉(zhuǎn)錄因子LEF1/TCF結(jié)合形成復(fù)合物，并與CXCL12基因啟動子相互作用，下調(diào)SDF-1/CXCL12表達(dá)，抑制BMSCs遷移[44]。

2.2 SDF-1和PI3K/AKT通路

PI3K是由相對分子質(zhì)量110×103的催化亞基(p110)和相對分子量85×103的調(diào)節(jié)亞基(p85)組成的異源二聚體，p110主要產(chǎn)生PIP3，而p85主要負(fù)責(zé)PI3K與其上游影響因子之間的相互作用。PI3K依據(jù)結(jié)構(gòu)特征和作用脂質(zhì)底物的不同在哺乳動物中主要分為3型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。具有脂類激酶(磷脂酰肌醇激酶)和蛋白激酶(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)的雙重活性，能特異性催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)3位羥基磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂物質(zhì)的激酶，募集和激活下游的靶物質(zhì)而啟動一系列信號級聯(lián)反應(yīng)。Akt又稱PKB，是PI3K下游的一個重要靶激酶，約由480個氨基酸組成，目前已知Akt有三種類型，即Akt1、Akt2和Akt3。分別受三種不同的基因編碼調(diào)節(jié)，有80%的氨基酸序列同源，有研究發(fā)現(xiàn)[45-47]，Akt1主要促進(jìn)細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用，Akt2主要控制細(xì)胞遷移和基質(zhì)特征有關(guān)。PI3K/Akt通路組成如圖2，當(dāng)跨膜蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)或RAS等激活I(lǐng)型PI3K后，活化的PI3K可使質(zhì)膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1,4,5三磷酸肌醇(PIP3)，PIP3作為第二信使結(jié)合Akt得PH結(jié)構(gòu)域，使其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，定位于磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)附近，而PDK1可磷酸化Thr308位點(diǎn)，從而活化Akt，并激活一系列下游信號分子。另外，雷帕霉素復(fù)合物2(mTORC2)可磷酸化Ser473位點(diǎn)，從而活化Akt。PI3K/Akt是一條經(jīng)典信號通路，與細(xì)胞存活、分化、生長、遷移及凋亡等有關(guān)[48]。PI3K/Akt可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)，進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，促進(jìn)BMSCs遷移[49]。另外，辛伐他汀可提高CXCR4在BMSCs表面及細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)，并且可增強(qiáng)PI3K/AKT通路活化，活化的PI3K/AKT抑制MiR-9表達(dá)，增強(qiáng)SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的BMSCs遷移作用[50]。研究[51-53]發(fā)現(xiàn)，SDF-1預(yù)處理BMSCs后，可明顯促進(jìn)CXCR4過表達(dá)及BMSCs遷移，且用LY294002(PI3K抑制劑)能明顯阻斷BMSCs遷移，因此推斷SDF-1/CXCR4軸可能激活了PI3K/Akt通路而促進(jìn)BMSCs遷移。

圖2 PI3K/Akt信號通路Fig.2 AKT as an example of a PI3K effector (from Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2012, 13(3):200)

2.3 SDF-1和MAPK信號通路

MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于絕大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)具有生物進(jìn)化的高度保守性，可將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)。MAPK經(jīng)典通路一般由三級級聯(lián)反應(yīng)組成，各種細(xì)胞因子、G蛋白偶聯(lián)受體等激活一級激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK)，然后其激活和磷酸化中間激酶(MAPKK)，MAPKK在激活和磷酸化三級激酶MAPK，MAPK是主要的效應(yīng)分子[54]。目前，在哺乳動物中已經(jīng)確定的MAPK家族成員有五組：ERK1/2、JNKs(c-jun amino-terminal kinases，JNKs)、p38、ERK3/4及ERK5，目前研究最詳細(xì)的是ERK1/2、JNKs及p38激酶，MAPK對調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及遷移有重要作用，這幾種MAPK通路激活機(jī)制如圖3[55]。

圖3 MAPK通路激活機(jī)制Fig.3 Signaling cascades leading to activation of the MKs (from Microbiol Mol Biol Rev, 2004, 68(2):321)

ERK與MAPK具有共同的結(jié)構(gòu)和生化特征，屬于MAPK家族，與ERK相關(guān)的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認(rèn)為是經(jīng)典通路。受體酪氨酸激酶、G蛋白偶聯(lián)受體及部分細(xì)胞因子受體均可激活ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，ERK被激活后，可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，磷酸化c-jun、E-20-6原癌基因蛋白1等的轉(zhuǎn)錄因子。研究[56]證實(shí)，ERK1/2即p44MAPK/p42MAPK可提高肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light-chain kinase，MLCK)活性，增加MLC磷酸化及促進(jìn)細(xì)胞遷移，也可磷酸化細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞骨架成分微管相關(guān)蛋白1(Micro-tubule-associated protein，MAP)及MAP2，重塑細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞遷移。研究表明MAPK/ERK的遷移作用與SDF-1/CXCR4有關(guān)，Cui等[57]發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予CXCR4抑制劑AMD3100或抗CXCR4后，ERK磷酸化水平明顯降低，細(xì)胞遷移明顯受抑制，因此推測SDF-1/CXCR4軸通過激活MAPK/ERK通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移。也有學(xué)者[58]指出，重組SDF-1可作為上游信號分子激活其下游信號分子—轉(zhuǎn)錄激活因子3(activator of transcription 3，STAT3)及MAPK/ERK，促進(jìn)BMSCs體外遷移。

2.4 SDF-1和JNK/SAPK通路

JNK也屬于MAPK家族，也是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，又被稱為SAPK，含有雙重磷酸化模體結(jié)構(gòu)Thr-Pro-Tyr。目前已知，JNK蛋白激酶可被三種基因編碼，JNK1和JNK2基因在體內(nèi)廣泛表達(dá)，而JNK3的基因主要在腦、心臟中表達(dá)。研究表明[59-60]，JNK可被細(xì)胞膜上其上游信號分子MKK4、MKK7等激酶激活，而且是通過對其酪氨酸和蘇氨酸活化環(huán)的Thr-Pro-Tyr模體結(jié)構(gòu)雙重磷酸化實(shí)現(xiàn)的(如圖4)，JNK/SAPK在將信號轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)與底物c-jun、Elk-1等結(jié)合形成二聚體，提高轉(zhuǎn)錄因子活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如增殖、存活、凋亡及遷移。

圖4 JNK激活機(jī)制Fig.4 Stress-activated MAPK signaling modules (from Cell, 2000, 103(2):240)

研究證實(shí)JNK/SAPK對促進(jìn)細(xì)胞遷移具有重要作用，Kawabata等[61]研究顯示，EGF(epidermal growth factor，EGF)可促進(jìn)成骨細(xì)胞遷移，并且在10 ng/mL的濃度下遷移作用最明顯，并且給予EGF刺激后，JNK/SAPK的磷酸化明顯增強(qiáng)，當(dāng)給予resveratrol干預(yù)后，EGF的遷移遷移作用明顯被抑制，JNK/SAPK的磷酸化也明顯減弱，說明EGF通過激活JNK/SAPK通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的遷移。Zhang等[62]在研究中也證實(shí)Actin B通過激活JNK/SAPK通路促進(jìn)BMSCs遷移。

Yuan等[63]發(fā)現(xiàn)，低水平剪切應(yīng)力可促進(jìn)BMSCs遷移，并且提高SDF-1和CXCR4表達(dá)及促進(jìn)JNK/SAPK和p38MAPK磷酸化，使用CXCR4特異性抑制劑AMD3100后，BMSCs的遷移明顯被抑制，JNK、p38的磷酸化也明顯減弱，進(jìn)一步說明了JNK/SAPK參與BMSCs遷移過程。Pi等[64]研究發(fā)現(xiàn)，JNK3可作為eNOS的下游信號分子，SDF-1預(yù)處理內(nèi)皮細(xì)胞后，激活eNOS產(chǎn)生NO，磷酸化JNK3，而不是JNK1/2，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

2.5 SDF-1通過其他機(jī)制促進(jìn)BMSCs遷移

SDF-1還可通過其他機(jī)制促進(jìn)干細(xì)胞遷移，Li等[65]在實(shí)驗中利用SiRNA轉(zhuǎn)染技術(shù)抑制CXCR4的表達(dá)，然后給予SDF-1以刺激牙髓干細(xì)胞(human dental pulp stem cells，hDPSCs)，發(fā)現(xiàn)抑制了FAK、PI3K、Akt、GSK3β和β-catenin磷酸化，并且抑制了hDPSCs遷移，這表明FAK、PI3K、Akt、GSK3β和β-catenin作為CXCR4的下游信號分子參與SDF-1誘導(dǎo)的hDPSCs遷移過程。Ye等[66]發(fā)現(xiàn)CXCR4作為低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)的靶基因，在HIF-1修飾BMSCs后CXCR4表達(dá)會被上調(diào)，并且增強(qiáng)了BMSCs的遷移。此外，其他細(xì)胞因子如FMS樣酪氨酸激酶3(Flt-3)、干細(xì)胞因子(SCF)、白介素-3(IL-3)、白介素-6(IL-6)、造血生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及胰島素樣生長因子(IGF-1)修飾MSCs也可上調(diào)SDF-1及CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)MSCs遷移[67-68]。

3 小結(jié)

SDF-1/CXCR4對BMSCs遷移過程具有至關(guān)重要的作用，并且SDF-1及其受體CXCR4的表達(dá)受周圍環(huán)境及其它多種細(xì)胞因子影響，因此能否通過對體內(nèi)SDF-1或其受體CXCR4的表達(dá)進(jìn)行干預(yù)，以調(diào)節(jié)BMSCs向靶器官或組織的定向遷移，提高其臨床應(yīng)用價值，具有較大的科研價值。