關(guān)欣 張春雷

北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科100191

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，目前全世界患者總數(shù)約為1.25 億［1］。由于該病病程長且難以治愈，患者身心壓力增加，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是引起銀屑病的關(guān)鍵因子，在銀屑病發(fā)病過程中，TNF-α 通過促進(jìn)皮膚的炎性浸潤、誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并阻止其凋亡，逐步誘發(fā)斑塊狀皮膚損傷［2］。英夫利西單抗是一種特異性阻斷TNF-α 的人鼠嵌合型單克隆抗體。通過靜脈注射給藥，英夫利西單抗與TNF-α高效特異結(jié)合，可用于治療銀屑?。?］。目前國內(nèi)有關(guān)英夫利西單抗治療銀屑病的療效觀察多為短期評(píng)價(jià)，療程多在22 周以內(nèi)［4］，缺乏長期治療觀察的臨床報(bào)道。本研究回顧性分析和評(píng)價(jià)了英夫利西單抗治療銀屑病長達(dá)54周的療效和轉(zhuǎn)歸情況。

對(duì)象與方法

1.病例來源：2016年3月至2017年5月，在北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科銀屑病門診首診并持續(xù)隨訪的中重度尋常性銀屑病患者中，納入應(yīng)用英夫利西單抗（商品名：類克）治療、用藥時(shí)間超過54周的12 例患者。隨訪中收集數(shù)據(jù)，包括患者的皮損特征、治療過程、療效評(píng)價(jià)、不良事件和治療轉(zhuǎn)換等信息。所有患者均經(jīng)過感染篩查，排除乙肝、丙肝、梅毒、HIV 和結(jié)核感染。本研究遵循世界醫(yī)學(xué)會(huì)《赫爾辛基宣言》中規(guī)定的涉及人體受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。

2.治療方法：用藥劑量5 mg/kg，總劑量以100 mg為間隔取整，具體用藥劑量如下：體重40 ～59 kg用藥200 mg、體重60 ～79 kg 用藥300 mg、體重80 kg以上用藥400 mg。用藥間隔依次為2周、4周，以后均為間隔8 周。每次用藥前評(píng)估患者的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）值，具體用藥及評(píng)價(jià)周期為0、2、6、14、22、30、38、46和54周。

3.療效評(píng)價(jià)方法：患者均在上述相應(yīng)時(shí)間住院靜脈滴注英夫利西單抗，同時(shí)進(jìn)行PASI評(píng)分，并行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查。每6 個(gè)月進(jìn)行1 次乙肝和結(jié)核感染篩查。PASI評(píng)分下降50%用PASI50表示，下降75%用PASI75表示，下降90%用PASI90表示。PASI 改善率=（本次評(píng)估平均值－基線平均值）/基線平均值×100%。

4.統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件，PASI值采用M（P25，P75）表示，PASI 改善率采用±s表示。各治療時(shí)間點(diǎn)的PASI 評(píng)分為重復(fù)測量資料，采用Mauchly球性檢驗(yàn)法檢驗(yàn)該組資料的協(xié)方差矩陣是否滿足H型條件，滿足則采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析法分析PASI值隨治療時(shí)間的變化。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如ε ＜0.7，則采用Bonferroni 法比較兩兩時(shí)間點(diǎn)間的PASI 評(píng)分差異，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.01，P＜0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.英夫利西單抗治療期間患者PASI評(píng)分的變化：12 例患者中男10 例，女2 例。其中3 例因不同原因終止用藥，持續(xù)用藥時(shí)間未達(dá)54周，做單獨(dú)分析；其余9 例應(yīng)用英夫利西單抗治療54 周以上，這9 例患者數(shù)據(jù)納入分析。9 例患者中位年齡41（28.2，48.0）歲。第0、2、6、14、22、30、38、46和54周時(shí)9 例患者PASI 值［M（P25，P75）］分別為：26.3（23.4，27.7）、18（12.3，27.0）、10.6（5.1，16.8）、3.9（2.3，6.2）、7.5（2，8.3）、4（2.5，5.2）、5.4（2.5，8.9）、7.1（6.1，9.4）、8（3.5，8.9）。經(jīng)開平方根法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)變換后進(jìn)行后續(xù)分析，Mauchly 球性檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)該組資料的協(xié)方差矩陣滿足H型條件，然后采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析法分析PASI值隨治療時(shí)間的變化，F(xiàn)=7.12，P=0.0004，說明不同治療時(shí)間點(diǎn)的PASI值不等。

圖1 英夫利西單抗治療9 例中重度銀屑病患者54 周中銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）值變化 英夫利西單抗治療期間，PASI值呈下降趨勢

英夫利西單抗治療期間，患者PASI 值呈總體下降趨勢，見圖1。治療30周時(shí)PASI值最低，即療效最佳，9 例患者PASI 改善率為86.38% ± 6.98%。其中，達(dá)到PASI50 患者8 例，達(dá)PASI75 患者7 例，達(dá)PASI90 患者2 例，1 例患者改善率低于PASI50。治療54 周時(shí)，患者PASI 改善率為64.23% ±17.32%，其中，改善率達(dá)到PASI50 患者8 例，達(dá)PASI75 患者4 例，達(dá)PASI90 患者1 例，1 例患者改善率低于PASI50。Bonferroni 法顯示，與30 周時(shí)相比，54 周時(shí)PASI 評(píng)分顯著升高（t=3.269，P=0.0048）。30 周及54 周時(shí)PASI 評(píng)分均顯著低于治療前（30 周：t=18.49，P＜0.0001；54 周：t=5.81，P=0.0004）?；颊咂p改善情況見圖2。

2.英夫利西單抗治療期間不良事件：12 例患者中，1例第3次用藥后出現(xiàn)化膿性扁桃體炎，經(jīng)治療后痊愈并繼續(xù)應(yīng)用英夫利西單抗超過54周；1例用藥2 次后銀屑病加重伴發(fā)熱、膿皰，停用英夫利西單抗，改用阿維A聯(lián)合環(huán)孢素治療后好轉(zhuǎn)；1例用藥38周后，在第7次靜脈滴注時(shí)出現(xiàn)一過性皮膚風(fēng)團(tuán)反應(yīng)，停藥前達(dá)到PASI90，停藥后不良反應(yīng)消失。

3.持續(xù)用藥未達(dá)54周的3例分析：2例因不良事件終止用藥，1 例在第6 次用藥后失去響應(yīng)而終止用藥，其在前5次用藥期間達(dá)到PASI90緩解。

圖2 英夫利西單抗治療前后尋常性銀屑病患者皮損情況治療6周，患者皮損面積明顯減小

討論

英夫利西單抗治療銀屑病的療效與用藥劑量呈正相關(guān)，國內(nèi)已有使用5 mg/kg 體重英夫利西單抗治療銀屑病的報(bào)道［4］。我們在治療過程中也采用5 mg/kg 計(jì)算劑量并取整，實(shí)際使用劑量3.5 ～5.0 mg/kg，結(jié)果證實(shí)此劑量方案療效較好。本研究顯示，英夫利西單抗治療銀屑病起效迅速，單次用藥后即出現(xiàn)顯著療效，用藥2 周后PASI 值下降了31% ± 23%，其中有2 例患者改善達(dá)到PASI50 以上。英夫利西單抗快速起效的原因在于其靜脈給藥方式能快速達(dá)到有效血藥濃度，并迅速作用于效應(yīng)細(xì)胞因子和細(xì)胞［5］。后續(xù)治療中患者皮損進(jìn)一步改善，PASI值在治療30周時(shí)降至最低，降幅高達(dá)86.38% ± 6.98%，8 例改善率達(dá)到PASI50。Yang等［4］臨床試驗(yàn)顯示，英夫利西單抗治療10 周后，近80%患者達(dá)到PASI75 緩解，進(jìn)一步治療后，病情緩解，第26 周時(shí)約90%患者達(dá)到PASI75 緩解。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)基本一致，用藥54周時(shí)，大多數(shù)患者病情緩解仍能較好維持，8 例緩解率達(dá)PASI50，且這些患者仍選擇繼續(xù)維持治療。因此，我們認(rèn)為長期應(yīng)用英夫利西單抗，大部分患者可獲得較好療效。

本研究中，第6次（30周）用藥后部分患者出現(xiàn)皮疹改善程度減低，PASI 值開始增加。用藥54 周時(shí)PASI 值顯著高于30 周時(shí)，提示皮損改善程度下降，但英夫利西單抗療效是否減弱還需進(jìn)行大樣本長期臨床觀察。引起生物制劑療效下降的因素有很多，由于英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型的人源化抗體，有一定免疫原性，長期使用英夫利西單抗的患者會(huì)產(chǎn)生中和抗體，導(dǎo)致治療效果下降［6］。甲氨蝶呤可用來抑制抗抗體的產(chǎn)生，已有英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療銀屑病的報(bào)道［7］。然而，英夫利西單抗與甲氨蝶呤等藥物聯(lián)合使用的療效與安全性等仍未明確，且本研究主要探討英夫利西單抗治療銀屑病的長期療效，因此沒有推薦患者聯(lián)合用藥。本研究選擇的評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)是在每次用藥之前，英夫利西單抗在維持階段的用藥間隔逐步擴(kuò)大到8周，到下一次用藥時(shí)，患者體內(nèi)血藥濃度較低，可能導(dǎo)致在評(píng)價(jià)時(shí)PASI 值升高，而用藥后再次出現(xiàn)皮疹緩解的現(xiàn)象。因此，我們認(rèn)為可以在常規(guī)2個(gè)月的用藥間隔基礎(chǔ)上，縮短用藥間隔以提高療效。如果持續(xù)達(dá)不到50%緩解，可以考慮采用其他生物制劑或療法。

英夫利西單抗最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)和感染。其中輸液反應(yīng)包括惡心、發(fā)熱、蕁麻疹、頭痛、關(guān)節(jié)痛、呼吸困難及低血壓，而感染包括蜂窩組織炎、肺外結(jié)核、肺炎及慢性阻塞性肺?。?］。本研究中，1 例患者在第7 次用藥時(shí)軀干和四肢出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，停藥后消退，遂停止用藥。此輸液反應(yīng)發(fā)生率低于文獻(xiàn)［4］報(bào)道，占12 例患者共114 次輸液的0.88%，可能是因?yàn)槲覀冊谑褂糜⒎蚶鲉慰箷r(shí)避免了與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，在輸液過程中使用專用濾器，并在輸液時(shí)合理控制滴數(shù)，每100 mg英夫利西單抗的輸液時(shí)間大于1 h。此外，1例患者在觀察期間發(fā)生化膿性扁桃體炎，經(jīng)抗感染治療痊愈后，繼續(xù)英夫利西單抗治療未出現(xiàn)再次感染。所有患者在觀察期間均未發(fā)生結(jié)核和肝炎。

綜上，我們對(duì)使用英夫利西單抗治療的患者進(jìn)行了為期54 周的觀察，結(jié)果顯示,英夫利西單抗治療銀屑病療效顯著，可快速控制病情,改善皮損，達(dá)到較高的皮損改善程度，并在長達(dá)54 周的療程中維持較好療效。其不良反應(yīng)少，有較好的耐受性，多數(shù)患者可長期應(yīng)用。觀察中出現(xiàn)少數(shù)無效和療效變差的病例，提示銀屑病患者對(duì)英夫利西單抗的反應(yīng)仍有個(gè)體差異，需在用藥過程中做適當(dāng)調(diào)整，如縮短用藥間隔或采用其他藥物療法等。

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