汪海飛 趙亞西 鄭江華 雍熙 陳鏡全 尹洪順 朱彥彬 陳開

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1血管外科，2超聲科（四川南充637000）

動(dòng)脈粥樣硬化是一類全身性、彌漫性血管壁病變。流行病學(xué)調(diào)查顯示，其是眾多心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及病理基礎(chǔ)［1?2］。且隨著社會(huì)發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，研究認(rèn)為可能與脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞凋亡以及氧化應(yīng)激等均密切相關(guān)［3?4］。阿托伐他汀鈣屬他汀類藥物，其除了具有調(diào)節(jié)血脂代謝功效外，在抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展上的作用也得到了醫(yī)護(hù)工作者的公認(rèn)［5］。蒲參膠囊屬?gòu)?fù)方中藥制劑，具有活血祛瘀、滋陰化濁之功效，對(duì)高血脂的治療具有顯著效果［6］，但其在治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)研究尚少。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF?β 1）、血管細(xì)胞黏附因子（vascular cell adhesion factor?1，VCAM?1）和P?選擇素均參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，已有大量研究探討其在診斷疾病中的臨床價(jià)值［7］，但關(guān)于預(yù)后評(píng)價(jià)的研究報(bào)道較少。因此，本研究通過(guò)蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療老年動(dòng)脈粥樣硬化患者，探討其臨床療效及對(duì)VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平的影響，旨在為臨床上治療動(dòng)脈粥樣硬化及評(píng)價(jià)治療效果提供一線資料。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年12月至2016年12月收治的76 例老年右側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各38 例。其中觀察組男25 例，女13例，平均年齡為（64.1 ± 4.2）歲，平均病程為（2.7 ±0.5）年，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.3 ± 0.5）kg/m2；對(duì)照組男26 例，女12 例，平均年齡為（63.3±5.2）歲，平均病程為2.6 ± 0.7年，BMI 為（24.4 ± 0.9）kg/m2。兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡、病程、BMI 等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 需同時(shí)符合以下各項(xiàng)者方可納入研究：（1）符合《動(dòng)脈粥樣硬化診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）年齡≥60 歲；（3）未合并其他嚴(yán)重疾病者；（4）均為右側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化；（5）對(duì)研究所用藥物無(wú)過(guò)敏史者；（6）患者及其家屬知情，并簽署知情同意書；（7）研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

表1 一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

表1 一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

指標(biāo)性別（例）男 女年齡（歲）平均病程（年）BMI（kg/m2）觀察組25 13 64.1±4.2 2.7±0.5 24.3±0.5對(duì)照組26 12 63.3±5.2 2.6±0.7 24.4±0.9 t/χ2值0.06 0.738 0.717 0.599 P 值0.807 0.463 0.476 0.552

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任何一項(xiàng)者排除：（1）具有原發(fā)性免疫缺陷疾病者，或休克、惡性心律失常者；（2）合并嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄、急性心肌梗死或其他疾病者；（3）存在嚴(yán)重肝腎功能不全者；（4）依從性較差者；（5）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)難以耐受治療者。

1.3 治療方法 所有患者均進(jìn)行對(duì)癥治療，治療期間不服用其他調(diào)脂或抗氧化劑等對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有影響的藥物。

對(duì)照組：采用阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051407）治療，晚飯后口服，20 mg/次，1 次/d。腸溶阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130078）口服，75 mg/次，1次/d。持續(xù)治療12 個(gè)月。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加蒲參膠囊（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20040074）治療，口服，一次4 例，3 次/d。持續(xù)治療12 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象于抽血前三日避免高脂飲食，2 周內(nèi)未口服影響脂質(zhì)代謝的其他藥物，每組受試對(duì)象在禁食、水10～12 h 后，于次日清晨抽取靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)AU ? 400 公司全自動(dòng)生化分析儀）檢測(cè)血脂指標(biāo)［總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc?eride ，TG）、低密度脂蛋白（low?density lipoprotein ，LDL?C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein ，HDL?C）］表達(dá)水平。各血脂指標(biāo)正常參考范圍為：TC 2.8～6.5 mmol/L；TG 0.56～1.70 mmol/L；LDL?C 1.0～4.4 mmol/L；HDL?C 1.03～2.07 mmol/L。

于治療前后清晨抽取靜脈血5 mL，離心分離上清液后，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELI?SA）測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（high?sensitivity c?reactive protein，hs?CRP）、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P 選擇素水平。采用所有試劑盒均購(gòu)于上海碧云天生物科技有限公司。

療效評(píng)價(jià)［9］：（1）痊愈：患者臨床癥狀、體征完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果達(dá)到正常值標(biāo)準(zhǔn)；（2）顯效：患者臨床癥狀、體征顯著得到改善，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基本達(dá)到正常值標(biāo)準(zhǔn)；（3）有效：患者臨床癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果部分達(dá)到正常值標(biāo)準(zhǔn)；（4）無(wú)效：患者臨床癥狀無(wú)改善甚至出現(xiàn)加重現(xiàn)象?？傆行剩剑ㄖ斡?顯效+有效）/該組總?cè)藬?shù)×100%。

所有患者于治療前后進(jìn)行頸動(dòng)脈彩超檢查，檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊面積及頸動(dòng)脈?中膜厚度（intima?media thicknesses，IMT）。治療期間，記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量數(shù)據(jù)用平均值± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2和連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈斑塊面積及IMT比較 治療前兩組患者斑塊面積及IMT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療結(jié)束后，兩組患者斑塊面積及IMT 水平均顯著下降，觀察組相較于對(duì)照組比較，其患者斑塊面積及IMT 水平更低（P＜0.05），見表2。觀察組治療前后頸動(dòng)脈斑塊面積變化情況見圖1。

表2 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈斑塊面積及IMT 比較Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

表2 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈斑塊面積及IMT 比較Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值IMT（mm）治療前0.99±0.06 0.99±0.06 0.078 0.938治療后0.75±0.06ab 0.87±0.04a 10.708＜0.001斑塊面積（mm2）治療前0.84±0.05 0.83±0.08 0.257 0.798治療后0.42±0.04ab 0.61±0.05a 19.321＜0.001

圖1 觀察組治療前后頸動(dòng)脈狹窄變化情況Fig.1 Changes of carotid artery stenosis before and after treatment in observation group

2.2 治療前后兩組患者血脂水平比較 治療前，兩組患者TC、TG、LDL?C 和HDL?C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC、TG、LDL?C 水平均顯著下降，HDL?C 水平有所上升（P＜0.05），且觀察組相較于對(duì)照組，其TC、TG、LDL?C 水平更低，HDL?C 水平更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1和P?選擇素水平比較 治療前，兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平均有所下降（P＜0.05）。且觀察組相較于對(duì)照組水平更低（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組患者臨床療效比較 觀察組痊愈15 例，顯效16 例，有效5 例，無(wú)效2 例，總有效率為94.74%；對(duì)照組痊愈12 例，顯效11 例，有效5 例，無(wú)效10 例，總有效率73.68%，經(jīng)比較，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.849，P=0.028），見表5。治療期間，兩組患者均無(wú)不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生。

3 討論

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化這一病名，中醫(yī)根據(jù)其癥狀將其歸于“脈痹”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病因臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血津液運(yùn)行受阻，而痰濁阻滯血?dú)獾倪\(yùn)行，進(jìn)而形成血瘀，痰瘀結(jié)合最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。蒲參膠囊屬中成制藥，主要由何首烏、丹參、黨參、蒲黃、川芎、山楂、澤瀉、赤芍等組成，具有活血化瘀祛濕降濁、滋腎健脾之功效［10］，張雪梅［11］的研究發(fā)現(xiàn)，蒲參膠囊可顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化程度，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。他汀類藥物作為降脂藥物而在臨床上廣泛運(yùn)用。其主要作用機(jī)制為通過(guò)抑制羥甲基戊二基單酚輔酶A 還原酶的活性，從而對(duì)膽固醇的合成產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)他汀類藥物可加速LDL?C的清除率［12］。阿托伐他汀鈣屬他汀類藥物，已有臨床研究證實(shí)，阿托伐他汀鈣在動(dòng)脈粥樣硬化的治療上具有顯著療效［13］。殷惠軍等［14］的研究通過(guò)蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療慢性穩(wěn)定性冠心病，結(jié)果顯示，患者內(nèi)皮功能有所改善，血脂水平顯著降低，炎性反應(yīng)減輕，臨床效果顯著。本研究通過(guò)蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療老年動(dòng)脈粥樣硬化患者，結(jié)果顯示觀察組相較于對(duì)照組總有效率更高，且斑塊面積及IMT 水平均較對(duì)照組低。提示聯(lián)合治療可臨床療效顯著，并穩(wěn)定患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

注：a，與治療前比較，P＜0.05；b，與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值TC（mmol/L）治療前6.30±0.43 6.28±0.46 0.216 0.83治療后3.10±0.22ab 3.96±0.22a 17.032＜0.001 TG（mmol/L）治療前2.09±0.15 2.08±0.11 0.309 0.758治療后1.05±0.10ab 1.45±0.10a 18.078＜0.001 LDL?C（mmol/L）治療前3.72±0.31 3.74±0.29 0.316 0.753治療后1.53±0.16ab 2.23±0.22a 15.813＜0.001 HDL?C（mmol/L）治療前1.29±0.06 1.27±0.11 0.917 0.362治療后1.58±0.17ab 1.45±0.15a 3.552 0.001

表4 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較Tab.4 Comparison of serum levels of hs?CRP,VEGF,TGF?β1,VCAM?1 and P?selectin in two groups before and after treatment±s

表4 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較Tab.4 Comparison of serum levels of hs?CRP,VEGF,TGF?β1,VCAM?1 and P?selectin in two groups before and after treatment±s

注：a，與治療前比較，P＜0.05；b，與對(duì)照組比較，P＜0.05

指標(biāo)hs?CRP（mg/L）P 選擇素（μg/L）VCAM?1（μg/L）VEGF（ng/L）TGF?β1（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組8.21±1.32 3.53±1.19ab 325.87±16.88 206.86±14.41ab 307.79±6.61 136.68±15.18ab 312.76±15.88 136.58±10.10ab 3 147.95±151.55 2 397.92±160.12ab對(duì)照組8.13±1.26 4.76±1.29a 321.92±17.31 242.17±21.73a 308.87±5.80 154.71±16.79a 309.61±16.18 172.95±10.61a 3 136.94±165.40 2 706.04±189.06a t 值0.267 4.114 1.005 8.345 0.752 4.91 0.286 15.303 0.302 7.671 P 值0.749＜0.001 0.318＜0.001 0.452＜0.001 0.435＜0.001 0.763＜0.001

表5 兩組患者臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical effects between the two groups of patients 例

VEGF 是近年來(lái)研究中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)促進(jìn)血管生成因子，其主要作用機(jī)制為刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并抑制其凋亡，與此同時(shí)，還可促進(jìn)血管平滑肌遷移并刺激其分泌基質(zhì)金屬蛋白酶以及炎癥細(xì)胞，最終誘導(dǎo)新血管的生成。其對(duì)血管的通透性也有一定促進(jìn)作用，從而為新血管的生成提供了物理基礎(chǔ)［15］。而動(dòng)脈粥樣硬化主要機(jī)制為不穩(wěn)定型斑塊的破裂，斑塊內(nèi)血管新生在穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)向不穩(wěn)定性斑塊中具有重要意義。已有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化患者血清VEGF 水平顯著上升，提示VEGF 是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素［16］。本研究選用VEGF 作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，結(jié)果顯示，治療后兩組患者VEGF 水平均顯著下降，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療可通過(guò)降低VEGF 水平進(jìn)而避免新血管的生成，從而減少不穩(wěn)定型斑塊破裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

TGF?β1 是一種多功能、并具有雙向調(diào)節(jié)的一類生長(zhǎng)因子，其可促進(jìn)LDL?C 的過(guò)表達(dá)，并抑制HDL?C 的表達(dá)，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，從而引起血管內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致血栓的形成，TGF?β1 還可促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中具有重要作用。但也有研究認(rèn)為，TGF?β1 另一方面還可修復(fù)損傷，抑制炎癥，從而預(yù)防血栓的形成。因此，本研究通過(guò)比較治療前后TGF?β1 水平變化，進(jìn)一步探討TGF?β1 在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用。結(jié)果顯示，治療后兩組患者TGF?β1 均顯著下降，且觀察組水平低于對(duì)照組，提示，聯(lián)合治療可降低TGF?β1 水平進(jìn)而改善斑塊穩(wěn)定性，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

hs?CRP 主要由肝臟分泌和合成，臨床上可作為評(píng)價(jià)炎性反應(yīng)急性期的敏感指標(biāo)之一，其主要機(jī)制為通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，繼而促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，同時(shí)還可釋放大量有害氧自由基分子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能異常，出現(xiàn)血管組織痙攣。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，hs?CRP 在血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂中也具有重要意義，其水平與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［17］，臨床上可用于判斷動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度和患者預(yù)后情況。本研究顯示，治療后兩組患者血清hs?CRP 水平均顯著下降，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組。提示hs?CRP 參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程，聯(lián)合治療可降低患者h(yuǎn)s?CRP 水平。

P 選擇素是一類整合素，其作為一種介質(zhì)，與炎性反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化生成時(shí)，機(jī)體炎性反應(yīng)及脂質(zhì)異常均可促進(jìn)血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞P 選擇素表達(dá)水平上升，并在酶的作用下進(jìn)入血液。而血液中P 選擇素又可促進(jìn)白細(xì)胞及血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上，進(jìn)而促進(jìn)血栓的生成，從而形成惡性循環(huán)。而通過(guò)治療，患者血清P 選擇素水平顯著下降，提示炎性反應(yīng)有所減輕。VCAM?1 作為一種黏附因子，其可促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等向內(nèi)皮細(xì)胞聚集，黏附，從而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，而在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展早期，VCAM?1 水平往往呈過(guò)表達(dá)，因此其在早期動(dòng)脈粥樣硬化中具有一定的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可改善患者VCAM?1水平，且作用由于單純阿托伐他汀鈣治療。

綜上所述，蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療老年動(dòng)脈粥樣硬化臨床療效較好，可改善患者血脂水平，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，下調(diào)炎性反應(yīng)相關(guān)因子，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，安全性高。但本研究也存在樣本量較小等不足，因此仍需大樣本的研究加以證實(shí)。