翁映虹 盛正和 樊蘭艷 閔艷 黃堅(jiān)紅 黃德弘

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣州中醫(yī)院（廣州510130）；2柳州市人民醫(yī)院（廣西柳州545006）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren′s syn?drome，pSS）是一種以侵犯外分泌腺為特征的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干為典型表現(xiàn)，易累及神經(jīng)、呼吸等多個系統(tǒng)［1］，其中極易累及周圍神經(jīng)中的小纖維神經(jīng)。小纖維神經(jīng)?。╯mall fiber neuropathy，SFN）是一種累及薄髓Aδ 纖維和（或）無髓C 類纖維為主，大纖維不受累或很少受累的周圍神經(jīng)?。?］。以疼痛、感覺異常、麻木、發(fā)冷感、發(fā)緊、出汗異常、性功能障礙等為主要癥狀。我國pSS 患病率約為290～770 人/10 萬人［1］，女性多見。pSS 合并SFN 發(fā)病率較高［3］，約占pSS 患者的40%［4］。但由于其臨床體征少，神經(jīng)系統(tǒng)查體及常規(guī)輔助檢查基本正常而易被忽視，延誤治療時機(jī)導(dǎo)致殘疾，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，給家庭及社會造成巨大損失。近年來隨著電生理及神經(jīng)病理發(fā)展，該病成為研究熱點(diǎn)。

pSS 的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者［5］認(rèn)為與缺血及血管炎有關(guān)；或認(rèn)為與炎癥因子、體液免疫選擇性介導(dǎo)與背根神經(jīng)節(jié)小感覺神經(jīng)元反應(yīng)的特異性抗體有關(guān)；新檢測到的抗M3R 抗體被認(rèn)為是pSS 自主神經(jīng)功能紊亂的原因之一［6］。

國內(nèi)外pSS 診斷沿用2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)［7］。SFN 尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，皮膚神經(jīng)活檢檢測表皮層神經(jīng)纖維密度（intra?epider?mal nerve fiber density，IENFD）為目前最可靠的定量指標(biāo)。但由于IENFD 檢測為有創(chuàng)操作，所需設(shè)備先進(jìn)、染色難度較大，目前我國大部分醫(yī)院尚不能開展，我國也尚未建立IENFD 正常參考值［2］。故SFN 診斷主要沿用LEFAUCHEUR 等［8］擬定臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及一些特殊輔助檢查，如交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)（skin sympathetic response，SSR）。

西醫(yī)目前無根治方法［1］，以神經(jīng)痛對癥治療為主，其次pSS 的治療，輔助營養(yǎng)神經(jīng)治療［9］。其大部分藥物毒副作用大，易藥物依賴，且不能根治。中醫(yī)辨證論治在改善癥狀、提高生存質(zhì)量上具有獨(dú)特優(yōu)勢。本研究團(tuán)隊(duì)前期已研究滋陰潤燥、益氣活血加用溫陽中藥治療pSS 合并干眼癥，取得較好的臨床療效［10］。本團(tuán)隊(duì)在臨床中發(fā)現(xiàn)在葉天士“絡(luò)病學(xué)說”理論指導(dǎo)下，活血通絡(luò)、滋陰潤燥治療pSS 合并SFN 療效較好，并擬定經(jīng)驗(yàn)方通絡(luò)潤燥方運(yùn)用于臨床，取得較好療效。為進(jìn)一步明確通絡(luò)潤燥方對瘀血阻絡(luò)型pSS 合并SFN 的臨床療效，本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了臨床研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2014年1月至2018年2月柳州市人民醫(yī)院收治的pSS 合并SFN 患者50 例，采用隨機(jī)對照研究，將合格受試者用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各25 例。觀察組：男1 例，女24 例，年齡18～74 歲，平均（48.32 ± 11.58）歲；對照組：男2 例，女23 例，年齡29～72 歲，平均（51.08 ± 11.478）歲；性別構(gòu)成及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組pSS 病程9～192 個月，SFN 病程0.33～48 個月；對照組pSS 病程1～348 個月，SFN 病程1～36 個月；差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) pSS 疾病診斷：（1）2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）唇腺活檢證實(shí)。SFN 疾病診斷：（1）病史及體格檢查有客觀感覺障礙及自主神經(jīng)功能障礙；（2）符合SFN 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（3）SSR 異常，判斷標(biāo)準(zhǔn)：潛伏期＞x ±2.5 s，或波幅低于正常值，或波形消失［11］；（4）針極肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)正常。中醫(yī)診斷：符合pSS 瘀血阻絡(luò)型診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～75 歲；（3）自愿參與并簽署知情文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性干燥綜合征者；（2）妊娠哺乳期女性，對研究藥物過敏者；（3）嚴(yán)重臟器損害或合并其他嚴(yán)重結(jié)締組織病者；（4）有潑尼松、硫酸羥氯喹、甲鈷胺使用禁忌者；（5）藥物、酒精濫用史者；（6）同時參加其他臨床藥物試驗(yàn)者；（7）30 d 內(nèi)用過同類藥物者；（8）法律規(guī)定殘疾者。

1.4 治療方法 對照組：硫酸羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國家準(zhǔn)字H19 990 263）口服，200 mg/次，每天2 次；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥有限股份公司，國家準(zhǔn)字H33 021 207）口服，根據(jù)病情嚴(yán)重程度初始劑量15～30 mg，每天1 次；隨癥狀改善約每2 周減量1 次，每次減5 mg，視病情維持量為5～10 mg/d。甲鈷胺分散片（江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，國家準(zhǔn)字H20 080 290）口服，0.5 mg/次，每天3 次。療程12 周。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上予通絡(luò)潤燥方，組方：丹參30 g、雞血藤30 g、當(dāng)歸10 g、丹皮15 g、赤芍15 g、石斛15 g、葛根15 g、生地15 g、黃芪30 g、黨參15 g。采用自動煎藥機(jī)（產(chǎn)地：韓國，型號：HL?10）煎煮，每日1 劑，分成200 mL/袋，共2 袋，早晚各服1 袋，療程12 周。

1.5 觀察指標(biāo) （1）歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動度指數(shù)（EULAR Sj?gren′s syndrome dis?ease activity index，ESSDAI）。（2）中 醫(yī) 證 候 積分［12］。（3）SSR。（4）臨床療效判定：參照《干燥綜合征中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［12］評估，采用尼莫地平法，顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：70% ＞療效指數(shù)≥50%；改善：50% ＞療效指數(shù)≥20%；無效：療效指數(shù)＜20%。（5）安全性比較：治療前后安全性檢測及期間不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢測水平為α=0.05，正態(tài)分布的計(jì)量資料以描述，進(jìn)行Levene 方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）描述，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 時，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESSDAI、中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前ESSDAI、中醫(yī)證候積分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。觀察組ESSDAI、中醫(yī)證候積分治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z1=-4.325，Z2=-4.377，P＜0.01）。對照組ESSDAI、中醫(yī)證候積分治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z1＝?4.165，Z2＝?4.391，P＜0.01）。

2.2 兩組治療前后SSR 異常比較 兩組治療前SSR 異常率為100%，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。治療后觀察組SSR 異常率（68%）低于對照組（72%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.349，P＜0.05）。兩組治療后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表2）。

2.3 臨床療效比較 觀察組總有效率（92%）高于對照組（78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。

2.4 安全性檢測 兩組治療前后血、尿、凝血常規(guī)、肝腎功、心電圖無異常。觀察組1 例患者治療早期出現(xiàn)輕度腹瀉，繼續(xù)服藥后腹瀉逐漸消失，考慮可能與滋陰藥有潤腸作用有關(guān)。

表1 兩組ESSDAI、中醫(yī)證候積分、pSS 和SFN 病程比較Tab.1 Comparison of ESSDAI，TCM symptoms rating scale，pSS and SFN onset timeM（QR）

表2 兩組治療前后SSR 異常比較Tab.2 Comparison of SSR abnormality between two groups 例

表3 兩組臨床療效比較Tab.3 Comparison of the clinical efficacy between two groups例

3 討論

古代中醫(yī)學(xué)中無pSS 的病名，但有類似病證描述?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對pSS 命名較多，如“燥證”、“燥痹”、“頑燥”等。本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為pSS 口干、眼干、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，以名老中醫(yī)路志正教授及1989年全國中醫(yī)痹證委員會擬定的“燥痹”命名為最佳，且符合SFN 多麻木、疼痛表現(xiàn)。通過觀察pSS 合并SFN 的臨床癥狀，研究其病因，運(yùn)用清·葉天士的絡(luò)病學(xué)說及“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”理論，分析其病機(jī)，認(rèn)為pSS 病情纏綿，久病失養(yǎng)，津液耗損，氣血不足，在病程進(jìn)展中產(chǎn)生血瘀，內(nèi)生入絡(luò)，痹阻氣血運(yùn)行，損傷臟腑經(jīng)絡(luò)，本虛標(biāo)實(shí)，出現(xiàn)肢體麻木、疼痛感而發(fā)為本病。與韋尼等［13］研究的本病病機(jī)相似，均認(rèn)為與絡(luò)病、血瘀相關(guān)，但韋尼等認(rèn)為毒、瘀為本病關(guān)鍵，而本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為本病基礎(chǔ)為陰津耗損，氣血虧虛，血瘀為主要病理產(chǎn)物。陰津耗損、氣血虧虛則肌膚、五官失于濡養(yǎng)，故口干、眼干，氣虛則血脈不暢，久而成瘀，痹阻絡(luò)脈，不通則痛，不榮則麻，故肢體疼痛麻木?，F(xiàn)代研究［14］表明pSS 有微循環(huán)障礙及高黏血癥，為血瘀內(nèi)生的病理表現(xiàn)。故本研究運(yùn)用葉天士的“絡(luò)以通為用”的治療大法，在滋陰養(yǎng)血潤燥的基礎(chǔ)上加用活血通絡(luò)之品，使氣通血行，瘀去絡(luò)通。方中以丹參為君藥，活血化瘀、養(yǎng)血通絡(luò)。雞血藤活血補(bǔ)血、通絡(luò)止痛；當(dāng)歸長于活血，且有化瘀不傷血，為血中之要藥；丹皮、赤芍涼血活血；石斛、葛根、生地滋陰生津潤燥共為臣藥。黃芪大補(bǔ)元?dú)猓顨馔?，瘀去路通；黨參補(bǔ)中益氣、止渴健脾、養(yǎng)血生津共為佐藥。諸藥合用，共奏活血養(yǎng)血通絡(luò)，益氣滋陰潤燥之效。目前國內(nèi)外尚無中藥治療該病的報(bào)道。

BIRNBAUM等［15］發(fā)現(xiàn)約78%的患者至少用2種對癥止痛藥且改善不理想。GORSON 等［16］研究3 例該病患者并認(rèn)為通常難以治療。MOROZURMI等［17］予5 例該病患者丙種球蛋白治療，疼痛改善約73%，認(rèn)為丙種球蛋白療效較好，但改善僅可持續(xù)2～6 個月。且丙種球蛋白價(jià)格昂貴，為血液制品使用存在風(fēng)險(xiǎn)，藥效持續(xù)時間短，不能根治該疾病，較難推廣。目前仍在探尋更好的療法。

本研究運(yùn)用絡(luò)病理論自擬通絡(luò)潤燥方，其副作用小、多靶點(diǎn)緩解癥狀、價(jià)格便宜。聯(lián)合羥氯喹、潑尼松片、甲鈷胺對pSS 合并SFN 患者進(jìn)行治療，并與羥氯喹、潑尼松片、甲鈷胺作對照，運(yùn)用ESSDAI、干燥綜合征中醫(yī)證候積分評價(jià)pSS 臨床癥狀改善程度，SSR 評價(jià)SFN 療效。結(jié)果顯示，觀察組治療后ESSDAI、干燥綜合征中醫(yī)證候積分有顯著改善，且優(yōu)于對照組；觀察組總有效率達(dá)92%，顯著高于對照組；觀察組治療后SSR 明顯改善，優(yōu)于對照組，提示通絡(luò)潤燥方可改善瘀血阻絡(luò)型pSS 合并SFN 患者臨床癥狀，改善小纖維損害。

本研究仍存在以下不足：（1）由于我院尚未開展IENFD，故未能使用該檢測作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。（2）由于pSS 合并SFN 患者癥狀較隱匿，所收病例數(shù)有限，還有待進(jìn)一步收集樣本。望經(jīng)過病例數(shù)積累及醫(yī)院檢測技術(shù)不斷改進(jìn)，有待運(yùn)用IENFD 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，結(jié)合SSR 等電生理檢測，進(jìn)行該病大樣本隨機(jī)對照雙盲研究。

綜上所述，在羥氯喹、潑尼松、甲鈷胺基礎(chǔ)上，聯(lián)合通絡(luò)潤燥方治療可改善瘀血阻絡(luò)型pSS 合并SFN 患者的臨床癥狀，改善小纖維損傷程度。通絡(luò)潤燥方在臨床運(yùn)用及本課題研究中取得較好療效，有利于患者逐漸減量激素及免疫抑制劑，以減少激素及免疫抑制劑長期使用所帶來的藥物不良反應(yīng)，具有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。