孫鑫，李平，梁惠，周晉華，查名寶，劉振昌

0 引言

胃癌是目前臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，曾有報道，胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第四，而死亡率僅次于肺癌，這已成為一個嚴(yán)重影響居民健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題[1]。流行病學(xué)相關(guān)研究報道，目前，胃癌在我國呈現(xiàn)出“三低一高”的現(xiàn)象：較低的早期診斷率、手術(shù)切除率和遠(yuǎn)期生存率、較高的復(fù)發(fā)率，故提高胃癌早期診斷率、手術(shù)切除率和遠(yuǎn)期生存時間是目前臨床醫(yī)生的研究熱點[2]。而對于錯失手術(shù)治療時機(jī)的胃癌患者，化療是其首選治療方式，但曾有學(xué)者提出，單純化療方案治療會給患者帶來一系列的不良反應(yīng)，而在化療的基礎(chǔ)上結(jié)合一定的中醫(yī)療法有望獲得更好的臨床療效，但對于何種中醫(yī)藥物聯(lián)合使用效果更好尚未形成統(tǒng)一共識[3]。本研究通過采用多中心、隨機(jī)、空白對照研究對來自五所不同醫(yī)院的300例胃癌患者的臨床及隨訪資料進(jìn)行分析，探討康艾注射液聯(lián)合奧沙利鉑（L-OHP）+氟尿嘧啶（5-Fu）+甲酰四氫葉酸鈣 （LV）（OFL方案）治療胃癌的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者一共300例，所有病例均為安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、太和中醫(yī)院、蕪湖中醫(yī)院、安徽省中醫(yī)院、六安市中醫(yī)院就診的患者，對照組和試驗組各150例。300例胃癌患者中286例（95.3%）患者進(jìn)入符合方案集（per protocol set, PPS），其中對照組140例（93.3%），試驗組146例（97.3%）。對照組：男92例、女48例，年齡46～80歲，平均年齡（56.38±9.32）歲，TNM分期：Ⅲb期44例、Ⅳ期96例；病程3～16月，平均病程（8.32±3.12）月。試驗組：男100例、女46例，年齡45～85歲，平均年齡（57.02±9.42）歲，TNM分期：Ⅲb期52例、Ⅳ期94例；病程2～18月，平均病程（7.94±3.02）月。兩組患者在性別、年齡、臨床分期以及病程等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合2007年世界衛(wèi)生組織（WHO）中胃癌明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌；（2） KPS評分≥60分；（3）年齡18～75歲；（4）中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞9.0 g/dl；膽紅素正?；颍?.5×ULN；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2.5×ULN；血清肌酐＜1.5×ULN；（5）簽署知情同意，依從性好；（6）本研究經(jīng)本試驗總負(fù)責(zé)單位中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠期或哺乳期婦女，精神病患者；（2）有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染，如失代償?shù)男摹⒎?、腎功能衰竭等導(dǎo)致不能耐受化療的患者；（3）同時采用其他試驗藥物或正在進(jìn)行其他臨床試驗者；（4）對本試驗藥物過敏者。

1.4 治療方法

對照組：單純采用OFL化療方案進(jìn)行化療：奧沙利鉑（L-OHP）（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093811，用法：130 mg/m2靜脈滴注d1）+亞葉酸鈣（CF）（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053392，用法：200 mg/m2靜脈滴注d1-5）+5-氟尿嘧啶（5-Fu）（西安海欣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050511，用法：500 mg/m2，靜脈滴注d1-5），21天為一個治療周期。試驗組：采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案進(jìn)行治療：康艾注射液（長白山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026868，用法：60 ml 靜脈滴注d1-10），21天為一個治療周期，兩組患者均連續(xù)治療2個周期后，評估療效。并對患者進(jìn)行隨訪，隨訪3年。

1.5 觀察指標(biāo)

兩組患者均在治療2周期后進(jìn)行近期臨床療效和生活質(zhì)量的評價，并記錄疾病無進(jìn)展生存時間（PFS）、3年生存率、腫瘤標(biāo)志物CEA水平和神經(jīng)毒性、消化道不良反應(yīng)以及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.1 近期療效評價 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[5]評價：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（NC）以及疾病進(jìn)展（PD），臨床總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。PFS指所有患者自治療時間開始至原有腫瘤病灶進(jìn)行任何增長或出現(xiàn)任何其他新的病灶時的這一段時間。

1.5.2 生活質(zhì)量 采用生活質(zhì)量評定量表（JQOL-74）[6]進(jìn)行評定，包括軀體功能、心理功能、社會功能和物質(zhì)生活四個維度，每個維度總分為100分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。

1.5.3 CEA檢測方法 所有患者在檢測當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，采用3 000 r/min離心后通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測CEA水平，檢測試劑盒由上海生物科技有限公司提供，所有操作過程均嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。

1.5.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按WHO毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ級[7]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗比較；計數(shù)資料采用率/構(gòu)成比（%）描述，采用χ2檢驗比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗總體情況

根據(jù)隨訪資料可知，在隨訪過程中共有32例（10.7%）患者提前終止試驗，另有44例患者，由于療效數(shù)據(jù)缺失，但因使用了藥物，故也納入本次統(tǒng)計。對照組有15例（10.7%）患者提前終止試驗，其中7例（5.0%）為疾病進(jìn)展、4例（2.9%）為患者終止治療、2例（1.4%）為失訪、2例（1.4%）為其他原因。試驗組有17例（11.6%）患者提前終止試驗，其中8例（5.5%）為疾病進(jìn)展、4例（2.7%）為患者終止治療、2例（1.3%）為失訪、3例（2.1%）為其他原因，兩組是否完成試驗情況的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效比較

試驗組的近期臨床療效（35.62%）明顯高于對照組（22.86%）（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

試驗組患者治療后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

2.4 治療后兩組患者其PFS和CEA水平比較

表1 試驗組和對照組患者臨床療效比較 [n(%)]Table1 Comparison of clinical efficacy between control and experimental groups (n(%))

表2 試驗組和對照組患者治療前后生活質(zhì)量比較 (±s)Table2 Comparison of quality of life before and after treatment between control and experimental groups (±s)

表2 試驗組和對照組患者治療前后生活質(zhì)量比較 (±s)Table2 Comparison of quality of life before and after treatment between control and experimental groups (±s)

Note: a: P＜0.05, compared with before treatment in the same group

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根據(jù)隨訪資料可知，對照組化療2～5周期，平均（3.47±0.61）周期；試驗組化療2～5周期，平均（3.55±0.65）周期，兩組化療周期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組和試驗組PFS相比較（25.89月vs.26.35月）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和試驗組3年生存率分別為70.7%、71.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者CEA水平為8.96 μg/L，試驗組為8.62 μg/L，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗組患者其神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率、消化道不良反應(yīng)發(fā)生率以及血小板下降發(fā)生率均明顯低于對照組，且大部分為輕度，在患者予以停藥后均可自行消失，兩組患者白細(xì)胞下降發(fā)生率差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

目前，臨床上對于晚期胃癌患者尚未有標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，根據(jù)藥理學(xué)研究的不斷深入，多種化療藥物也逐漸被人們所認(rèn)識，但是單純的西藥化療藥物可為患者帶來較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，延誤了治療，從而影響其預(yù)后[8]。近年隨著中醫(yī)理論研究的不斷深化，有學(xué)者提出，在單純化療藥物治療基礎(chǔ)上加用適當(dāng)中醫(yī)治療，在一定程度上可能提高其臨床效果。本研究共有300例胃癌患者通過篩選并隨機(jī)化入組，其中單純OFL化療組（對照組）和OFL化療聯(lián)合康艾注射液治療組（試驗組）各150例，其中286例（95.3%）患者符合PPS。

表3 試驗組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n(%))Table3 Comparison of adverse reactions between control and experimental groups (n(%))

本研究結(jié)果顯示，采用康艾注射液聯(lián)合OFL方案治療的胃癌患者其近期臨床總有效率明顯較單純OFL化療方案治療者高，符合既往研究結(jié)果[9]，且前者治療后生活質(zhì)量較后者明顯改善?？紤]康艾注射液的主要成分為人參、黃芪以及苦參，根據(jù)其藥理學(xué)研究表明，該藥物具有益氣扶正，增強(qiáng)免疫力的作用[10]，由此認(rèn)為，在使用西藥化療藥物時，除破壞腫瘤細(xì)胞外，對正常組織也可產(chǎn)生一定損害，從而進(jìn)一步降低患者的機(jī)體免疫力，而康艾注射液則可彌補這一缺點，提高患者機(jī)體免疫力，從而提高臨床效果[11]。另一方面，本組研究結(jié)果顯示，采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療的胃癌患者其治療后產(chǎn)生的神經(jīng)毒性反應(yīng)明顯較單純OFL化療方案治療者低，前者明顯占有優(yōu)勢。且在消化道不良事件中，前者發(fā)生惡心嘔吐次數(shù)明顯低于后者，除此之外，采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療的胃癌患者其在骨髓抑制不良事件中的白細(xì)胞下降發(fā)生率與單純OFL化療方案治療者比較無差異，但在血小板下降事件中，前者發(fā)生率明顯低于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，占有顯著優(yōu)勢[12]。但除上述資料外，本組研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后其PFS和CEA水平之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮原因可能是康艾注射液其主要作用在于提高胃癌化療患者的機(jī)體免疫力，從而減少化療藥物對其他正常組織造成的損害，進(jìn)而降低不良事件發(fā)生率[13]。由此看來，西藥化療藥物主要作用于患者其腫瘤病灶本身，從而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定的殺傷力，而康艾注射液主要提高胃癌患者的機(jī)體免疫力，從而加強(qiáng)患者機(jī)體對抗外界刺激的作用力，故而進(jìn)一步加強(qiáng)胃癌患者的臨床效果。采用中西結(jié)合治療方案，在提高患者臨床治療有效率的同時降低機(jī)體不良事件的發(fā)生率，進(jìn)一步改善患者預(yù)后情況，提高患者生活質(zhì)量[14]。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療胃癌患者可提高近期臨床療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性，可作為臨床上治療胃癌的一種首選方式。但本組研究數(shù)據(jù)所選樣本量過小、研究時間過短，尚存在不足之處，下一步可加大樣本量，同時延長研究時間進(jìn)行深入探討。