李艷，宋曉坤，王懷沖

0 引言

卡鉑的主要藥物不良反應是骨髓抑制，使用劑量需要根據(jù)患者腎小球濾過率（GFR）采用Calvert公式計算。公式中涉及的藥時曲線下面積（AUC）以及GFR的取值，在特殊人群的應用存在一定爭議，如何使計算劑量既滿足臨床療效需求又使不良反應可控是值得探討的問題。本文報告1例肺大細胞神經(jīng)內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）伴血肌酐（Scr）異?；颊邞每ㄣK的案例，提供解決方案，供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女性，42歲，2012年出現(xiàn)間斷干咳癥狀，無咳痰咳血，反復發(fā)作。2017年9月再次出現(xiàn)干咳癥狀，胸部CT檢查提示右肺下葉肺門旁占位性病變伴周圍炎性病變。左鎖骨上窩結節(jié)狀腫物，大約3 cm×2 cm。2017年10月2日行左鎖骨上窩腫物切除術，病理診斷：（左鎖上）低分化癌，免疫組織化學：Ki-67（70%）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（+）、P40（個別細胞+）、CK5/6（個別細胞+）、Syn（弱+）、CgA（弱+）、CD56（弱+）、CK-pan（灶性+），符合淋巴結轉移性大細胞神經(jīng)內分泌癌，考慮肺來源可能性大。臨床診斷：右肺LCNEC，Ⅳ期（多發(fā)淋巴結轉移）?；颊呷虢M貝伐珠單抗臨床試驗，擬行貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑（TC方案）化療?；颊呱砀撸?65 cm，體重：75 kg，Karnofsky評分：80分，體表面積（BSA）：1.87 m2，體質指數(shù)（BMI）：27.55 kg/m2。2017年10月31日腎功能：Scr 40 μmol/L（參考區(qū)間41～73 μmol/L），血常規(guī)、肝功能等其他檢查大致在正常范圍。2017年11月1日開始行貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案化療：貝伐珠單抗用量1 150 mg（15 mg/kg，BMI≥28 kg/m2校正體重），紫杉醇（脂質體）用量315 mg（170 mg/m2），卡鉑用量750 mg（患者Scr＜正常下限，卡鉑劑量采用BSA公式和Calvert公式計算值區(qū)間范圍，并限定最高值750 mg），同時輔以止吐、保肝等治療?；熯^程順利，院外復查血常規(guī)提示有Ⅰ度中性粒細胞減少，無其他明顯不良反應，未行特殊治療。

2 討論

肺LCNEC屬肺神經(jīng)內分泌腫瘤的一種，約占原發(fā)性肺部腫瘤的3%。進展期LCNEC缺乏有效的標準治療方案，目前首選含鉑方案化療，其靶向治療還處于探索階段[1]。貝伐珠單抗的多個臨床研究（如ECOG4599、AVAiL、BEYOND研究）顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的中位無進展生存期較單純化療組顯著延長，疾病進展風險下降，中位總生存期顯著延長[2]。本例患者入組貝伐珠單抗聯(lián)合TC方案治療LCNEC臨床試驗有應用基礎和參考。

聯(lián)合方案中，卡鉑的劑量限制性毒性主要是骨髓抑制，其血小板減少較粒細胞減少更為嚴重?？ㄣK無明顯腎毒性，但治療前腎功能狀況卻能顯著影響卡鉑所致血小板減少的程度。早期研究發(fā)現(xiàn)，治療前GFR低下者血小板減少較普遍，因此研究者曾推薦按照GFR調整卡鉑劑量。Calvert等[3]則認為，單藥卡鉑劑量400 mg/m2主要依據(jù)GFR在60～100 ml/min范圍確立，對于高GFR者并不適合。由此，根據(jù)GFR的變量改變影響游離卡鉑AUC與所給劑量的線性關系，提出了卡鉑按AUC給藥的計算方法，即Calvert公式：卡鉑劑量=所設定的AUC×（GFR+25）。公式中GFR的檢測復雜，常通過Scr計算GFR（eGFR）。但eGFR有時并不能完全客觀反映腎功能水平，如Scr低于正常范圍，可見于生理性降低，如老年人、肌肉消瘦者；也可見于病理性降低，如伴有貧血、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮、白血病、尿崩癥等患者，此時計算的eGFR值通常偏高。因此，卡鉑應用劑量的計算需要考慮多種因素，而臨床應用中對于特殊情況的使用缺少統(tǒng)一的規(guī)范。我們通過查閱UpToDate、PubMed、萬方等數(shù)據(jù)庫關于卡鉑計算的相關文獻，總結出卡鉑劑量推薦表供臨床參考，應用人群包括一般患者、中重度腎功能不全、血液透析、低Scr、肥胖、有骨髓抑制史、低體力狀況評分、高營養(yǎng)風險、慢性腎臟病、高齡、兒童等患者，具體的應用方法見表1。

本例患者Scr低于正常下限，需要考慮其存在特殊生理性或病理性狀態(tài)的可能。為避免低Scr帶來的臨床風險，卡鉑的計算采用Calvert公式聯(lián)合BSA公式，取兩者區(qū)間范圍內的值，并根據(jù)FDA對一般患者的推薦建議，限定最大取值750 mg。通過BSA公式計算卡鉑劑量（聯(lián)合方案通常360 mg/m2）為673.2 mg，Calvert公式計算卡鉑1079.7 mg，結合限定的最大取值，因此，卡鉑的取值范圍為673.2～750 mg。該患者最終取值750 mg，按照此方案2周期化療后療效評價為部分緩解，保證了抗腫瘤治療的有效性及用藥的安全性。

我們總結的卡鉑劑量推薦表在我院已獲得較多的應用，為臨床復雜情況提供了一種有效的解決方案，但其科學性、合理性還需要進一步擴大樣本量來證實，包括臨床治療有效率和不良反應發(fā)生率，以及通過血藥濃度檢測比較實際AUC與理論AUC之間的差異。

表1 卡鉑劑量推薦表Table1 Recommendation for carboplatin dosage