武姍，花瞻，李建晨，周建軍，王在

0 引言

阿帕替尼是我國(guó)歷經(jīng)十年自主研制的一種小分子酪氨酸酶抑制劑，可以與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)高特異性結(jié)合，抑制血管新生，發(fā)揮抗腫瘤療效[1]，見圖1。目前，阿帕替尼單藥治療已經(jīng)成功應(yīng)用于晚期胃癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等[2-5]。但是，單一用藥會(huì)使人體對(duì)特定藥物產(chǎn)生耐藥性的概率增大，減弱藥物的療效[6-7]，合理的聯(lián)合用藥可以增加藥物的療效或減輕藥物的不良反應(yīng)。根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)進(jìn)行合理聯(lián)合用藥，是近年來(lái)聯(lián)合用藥抗腫瘤的重要方向。目前臨床上已經(jīng)將阿帕替尼與其他藥物或治療方法進(jìn)行同步聯(lián)合治療，并得到較單藥更好的治療效果。本文將分別討論阿帕替尼與化療藥物、靶向藥物、放療、中藥制劑以及免疫療法聯(lián)合應(yīng)用的治療效果以及研究進(jìn)展。

圖1 阿帕替尼的作用機(jī)制Figure1 Mechanism of apatinib

1 阿帕替尼與化療藥物聯(lián)用

化療藥物如紫杉醇、阿霉素、依托泊苷等是通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞核酸代謝或有絲分裂，達(dá)到阻止或減緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的效果?；熗鶗?huì)產(chǎn)生耐藥性，從而降低藥效，影響治療效果。藥物產(chǎn)生耐藥性的原因之一是進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的化療藥物會(huì)由胞膜上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排出去[7]，其中P-糖蛋白（ABCB1），多耐藥蛋白（MRP1,ABCC1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP, ABCG2）為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[8]。研究顯示阿帕替尼與化療藥物聯(lián)用時(shí)能顯著抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排功能，增加耐藥細(xì)胞對(duì)藥物的敏感度，甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的多藥耐藥性，增強(qiáng)藥物的抗腫瘤療效[9]。目前臨床已將阿帕替尼與多種化療藥物聯(lián)用并且取得了較好的治療效果[10-12]。

1.1 阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇/阿霉素

楊濤等[13]報(bào)道了60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合治療的雙臂臨床實(shí)驗(yàn)，患者被隨機(jī)平均分為常規(guī)化療組（紫杉醇）和實(shí)驗(yàn)組（紫杉醇+阿帕替尼），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)組完全緩解6例，部分緩解13例，病情穩(wěn)定10例，疾病進(jìn)展1例，總緩解率為63.3%，而常規(guī)化療組完全緩解2例，部分緩解10例，病情穩(wěn)定12例，疾病進(jìn)展6例，總緩解率為40%，阿帕替尼聯(lián)合治療組相對(duì)于化療單藥組的臨床效果確切，并且治療后患者的生活質(zhì)量、卡氏評(píng)分改善幅度更大（P＜0.05），同時(shí)減少了常規(guī)化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對(duì)于阿帕替尼和阿霉素的聯(lián)合應(yīng)用，Tong等[14]研究了在ABCB1高表達(dá)的白血病細(xì)胞中，阿帕替尼與阿霉素的聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)阿帕替尼靶向側(cè)群富集的白血病干細(xì)胞而增強(qiáng)療效，為治療白血病提供了新的方案；趙攀攀等[15]報(bào)道了8例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者聯(lián)合阿帕替尼和阿霉素進(jìn)行治療的臨床實(shí)驗(yàn)。其中7例（87.5%）腫瘤部分緩解，1例（12.5%）病情穩(wěn)定。CT檢測(cè)提示，腫瘤病灶在治療第3周期時(shí)開始縮?。ㄆ骄s小約20%），第6周期時(shí)縮小更明顯（約60%）。阿帕替尼的不良反應(yīng)通過(guò)對(duì)癥治療均可控可耐受，結(jié)果表明阿帕替尼與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效率較高，不良反應(yīng)可控，有望成為復(fù)發(fā)性卵巢癌有效、安全的候選治療方案。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷

Lan等[16]開展了一項(xiàng)編號(hào)NCT02867956關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療卵巢癌的Ⅱ期臨床單臂實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)共入組38名患者并采用依托泊苷（50 mg，1次/日，1～14天）聯(lián)合口服阿帕替尼（500毫克/（次.天）進(jìn)行為期21天的治療。直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，20例（57%）患者終止研究，15例（43%）患者繼續(xù)治療，聯(lián)合用藥患者的客觀反應(yīng)率為54%。治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（17（50%））、疲勞（11（32%））、貧血（10（29%）)和黏膜炎（8（24%））。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷對(duì)鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌患者有較好的療效和可控制的不良反應(yīng)，可以延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。

1.3 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧

阮寒光等[17]的研究數(shù)據(jù)表明，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療晚期胃癌過(guò)程中為有效藥物并且安全性好，不良反應(yīng)可控且患者出現(xiàn)手足綜合征及繼發(fā)性高血壓預(yù)示療效可能更好。楊欣怡等[18]回顧性分析了38例經(jīng)一線化療失敗的晚期胃癌患者的資料，其中19例為單藥組（阿帕替尼），19例為雙藥組（阿帕替尼聯(lián)合替吉奧），比較兩組患者的臨床療效以及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙藥組和單藥組總有效率分別為21.1%和10.5%（P=0.370）；疾病控制率分別為68.4%和42.1%（P=0.023）；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為4.5和3.0月（P=0.013），中位生存時(shí)間分別為9.49和5.78月（P=0.022）。雙藥組和單藥組均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)。說(shuō)明晚期胃癌二線治療中采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案療效優(yōu)于阿帕替尼單藥組，可能成為晚期胃癌二線治療方案一種新的選擇。

1.4 阿帕替尼聯(lián)合化療栓塞

Lu等[19]報(bào)道了44例中晚期肝癌患者，隨機(jī)平均分為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）聯(lián)合阿帕替尼（A組）或單獨(dú)TACE（B組）。治療3月后A、B組甲胎蛋白（AFP）水平較治療前明顯下降（P＜0.05）。A、B組治療9月后的ORR分別為13.64%和45%（P＜0.05）。單獨(dú)TACE組的不良反應(yīng)相比聯(lián)合治療組更嚴(yán)重。說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合TACE的長(zhǎng)期治療效果優(yōu)于單獨(dú)TACE，并且可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS，不良反應(yīng)可接受。Liu等[20]回顧性分析19例肝癌合并肝細(xì)胞癌門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus, PVTT）患者，聯(lián)合阿帕替尼和TACE進(jìn)行治療。直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，所有患者完成隨訪，中位隨訪時(shí)間為13月。19例中有63.16%發(fā)生疾病進(jìn)展, 21.05%疾病穩(wěn)定，腫瘤的客觀緩解率和疾病控制率分別為63.16%和84.21%，對(duì)于門靜脈癌栓的客觀緩解率和疾病控制率分別為10.93%和89.48%。中位OS為11.9月、6月和1年的總生存率（OS）分別為94.7%和48.8%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）8.1月、6月和1年P(guān)FS率分別為73.3%和22.9%。結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓患者是安全的并且可以改善患者的OS和PFS。

2 阿帕替尼與靶向藥物聯(lián)用

2.1 阿帕替尼與EGFR-TK抑制劑聯(lián)用

EGFR-TK為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶，其抑制劑如吉非替尼、?？颂婺?，可阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。EGFR-TK與VEGFR2抑制劑聯(lián)用可以達(dá)到多靶點(diǎn)抗腫瘤、增加治療效果以及在腫瘤細(xì)胞發(fā)生T790M耐藥突變后[21-22]發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。Li等[23]研究了阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)用對(duì)獲得性耐藥的細(xì)胞系H1975、腫瘤移植（H1975）動(dòng)物模型以及EGFR-TKI耐藥患者（n=16）的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用在體內(nèi)外均有協(xié)同作用，EGFR-TKI耐藥患者聯(lián)用阿帕替尼和吉非替尼后PFS可達(dá)4.60月（95%CI: 2.23～12.52月），臨床效果優(yōu)于吉非替尼單藥組。Xu等[24]研究了27例經(jīng)?？颂婺嶂委熓『蟮耐砥诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）患者，采用埃克替尼聯(lián)合阿帕替（500 mg/d）進(jìn)行治療，治療至疾病發(fā)生進(jìn)展，實(shí)驗(yàn)結(jié)束。聯(lián)合治療的PFS中位數(shù)為5.33月，疾病控制率（DCR）為81.5%，其中共14例患者采用聯(lián)合治療作為二線治療，ORR和DCR分別為7.1%和78.6%。此外16例患者在6月后出現(xiàn)進(jìn)展，中位生存期為2.6月。常見不良反應(yīng)為高血壓（44.4%）以及疲勞（37.0%），結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委熃?jīng)?？颂婺嶂委熓『蟮耐砥诜切〖?xì)胞肺癌，療效肯定且不良反應(yīng)可接受。

2.2 阿帕替尼與VEGF抑制劑聯(lián)用

貝伐珠單抗的作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），可以阻斷血管生成的通路；阿帕替尼作用于VEGF的受體VEGFR2，同樣阻斷血管生成的通路。貝伐珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用可以發(fā)揮雙重抗血管生成的作用。劉建等[25]研究了60例結(jié)直腸癌患者，將其隨機(jī)平均分為對(duì)照組（阿帕替尼單藥）和試驗(yàn)組（貝伐珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）。治療后，試驗(yàn)組總有效率93.33%明顯高于對(duì)照組76.67%（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者無(wú)進(jìn)展生存期7.51月、總生存期12.92月和生存質(zhì)量評(píng)分62.41分，均明顯高于對(duì)照組4.41月、9.12月和55.56分（P＜0.05）。此外，實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，低于對(duì)照組43.33%（P＜0.05）。結(jié)果表明貝伐珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療結(jié)直腸癌的臨床療效顯著，并且不良反應(yīng)較低，可以有效地提高病患的生存質(zhì)量。

2.3 阿帕替尼與HER2抑制劑聯(lián)用

曲妥珠單抗是抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體，臨床應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療。曲妥珠單抗與VEGFR2抑制劑阿帕替尼聯(lián)用可以同時(shí)發(fā)揮抑制血管和抑制表皮生成的雙重作用。有個(gè)例報(bào)道顯示接受曲妥珠單抗治療后效果不明顯的晚期胃癌患者，在原方案治療基礎(chǔ)上增加阿帕替尼聯(lián)合用藥時(shí)，患者的靶病灶顯著縮小，并且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明對(duì)于晚期胃癌患者阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的治療效果更優(yōu)[26]，值得進(jìn)行下一步研究。

2.4 阿帕替尼與c-Met抑制劑聯(lián)用

沃利替尼為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Met）抑制劑，抑制由于c-Met通路的激活所引發(fā)的腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，抗血管生成藥物與其聯(lián)用可以減少由于抑制血管生成造成腫瘤內(nèi)部缺氧從而導(dǎo)致的缺氧間充質(zhì)的侵襲，增加抗血管生成藥物的抗腫瘤效果[27]。Chen等[28]建立了異種移植結(jié)直腸癌的動(dòng)物模型，通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿帕替尼與c-Met抑制劑沃利替尼聯(lián)合應(yīng)用可以顯著抑制由于c-Met高表達(dá)導(dǎo)致的腫瘤增殖，證明阿帕替尼與沃利替尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮較好的抗腫瘤效果。

3 阿帕替尼與放療聯(lián)用

立體定向放射治療（SBRT）可以在靶區(qū)形成高劑量區(qū)而在周圍組織中劑量急劇下降，從而保護(hù)周圍組織，起到靶向治療的效果[29]。單一的放療可能會(huì)引起腫瘤的耐藥性[30]，放射治療或SBRT與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效[31]。趙鳳等[32]選擇前列腺癌骨轉(zhuǎn)移受試者29例，分為試驗(yàn)組19例及對(duì)照組10例，分別給予250 mg阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合SBRT（劑量為6 Gy/次，共計(jì)5次）治療。結(jié)果試驗(yàn)組平均疼痛評(píng)分變化優(yōu)于對(duì)照組；試驗(yàn)組患者出現(xiàn)前列腺特異抗原（PSA）下降50%以上者多于對(duì)照組，兩組PSA下降持續(xù)時(shí)間均可達(dá)2～6月；放療并未增加3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生，說(shuō)明服用250 mg阿帕替尼聯(lián)合SBRT可協(xié)同控制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病情及癌痛，不良反應(yīng)可耐受，可進(jìn)行大樣本試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 阿帕替尼與中藥方劑聯(lián)用

目前已有大量研究證實(shí)以中西醫(yī)結(jié)合治療為主的綜合治療模式多具有“減毒增效”的特點(diǎn)，可以提高患者生存質(zhì)量改善臨床癥狀，并緩解西藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。雖然中藥抗腫瘤的機(jī)制目前并未研究透徹，但阿帕替尼與中藥方劑聯(lián)合使用往往可以改善晚期患者的生存質(zhì)量。

4.1 阿帕替尼聯(lián)合黃芪多糖

Wu等[33]研究了黃芪多糖聯(lián)合阿帕替尼在胃癌AGS細(xì)胞中的抗腫瘤作用。結(jié)果證明阿帕替尼和黃芪多糖能劑量依賴性地顯著抑制AGS細(xì)胞的增殖，與阿帕替尼單藥相比，聯(lián)合黃芪多糖對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲顯示出增強(qiáng)抑制效應(yīng)。此外，經(jīng)阿帕替尼治療后細(xì)胞凋亡能被黃芪多糖增強(qiáng)。此外，Wu等[34]還研究了阿帕替尼聯(lián)合黃氏多糖對(duì)于人胰腺癌的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阿帕替尼可以抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖，并且黃氏多糖的應(yīng)用可以下調(diào)AKT、ERK以及MMP-9的磷酸化，可以更好地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

4.2 阿帕替尼聯(lián)合腫節(jié)風(fēng)

宋朝陽(yáng)[35]回顧性分析了46例晚期胃癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的差別分成對(duì)照組（阿帕替尼單藥每次850 mg，1次/天）和治療組（在阿帕替尼的基礎(chǔ)上靜脈滴注腫節(jié)風(fēng)每次4 ml，1次/天）。兩組患者均治療4周，治療結(jié)束后對(duì)照組客觀緩解率和臨床獲益率分別為39.13%、47.83%，均顯著低于治療組的65.22%和78.26%。腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床效果顯著，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

4.3 阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方

李小江等[36]選取晚期非鱗NSCLC患者38例，隨機(jī)將其中的18例分為阿帕替尼治療組，另外20例分為阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療組。兩組治療期間均未行手術(shù)及放、化療。治療結(jié)果顯示，雖然阿帕替尼聯(lián)合消巖湯組的中位無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率及疾病控制率較阿帕替尼單藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在改善臨床癥狀及不良反應(yīng)方面阿帕替尼聯(lián)合消巖湯均優(yōu)于阿帕替尼單藥組。

5 阿帕替尼與免疫治療聯(lián)用

默克公司的Pembrolizumab（商品名為Keytruda）是一種PD-1抑制劑，可以與PD-1高特異性結(jié)合，選擇性阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞繁殖、生存、殺傷活性而達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院報(bào)道的目前正在開展的九項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=apatinib+PD-1&cntry=&state=&city=&dist=），其中一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（編號(hào)NCT03394287）入組了58名晚期三陰乳腺癌患者，應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑SHR-1210進(jìn)行聯(lián)合治療并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行治療效果評(píng)價(jià)（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=NCT03394287&cntry=&state=&city=&dist=）。

多靶點(diǎn)抗原肽自體免疫細(xì)胞治療（multiple antigens specific cell therapy, MASCT）是通過(guò)激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫力發(fā)揮療效的一種生物治療方法。一項(xiàng)編號(hào)NCT02844881的臨床試驗(yàn)研究了阿帕替尼聯(lián)合自體免疫治療用于治療晚期實(shí)質(zhì)性腫瘤的臨床效果（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02844881?term=MASCT+apatinib&rank=1）。此外喬云等[37]報(bào)道6例經(jīng)手術(shù)、放化療治療失敗的肉瘤患者。其中4例患者至少接受3周期的MASCT治療，同時(shí)每天給予阿帕替尼500 mg。另外2例單獨(dú)服用阿帕替尼最作為對(duì)照。直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，聯(lián)合治療患者中有1例腫瘤完全緩解，3例為部分緩解；另2例單獨(dú)使用阿帕替尼的患者1例疾病穩(wěn)定，1例疾病進(jìn)展，PFS分別為1、2月。結(jié)果顯示阿帕替尼與MASCT聯(lián)合應(yīng)用延長(zhǎng)了病患的生存期，改善了患者生存質(zhì)量。雖然阿帕替尼與免疫治療的聯(lián)用在臨床上的相關(guān)報(bào)道很少，但已報(bào)道的臨床案例顯示阿帕替尼這種血管生成抑制劑與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)是腫瘤治療的新方向。

6 總結(jié)

阿帕替尼與不同類型的抗腫瘤藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮著相似的作用：使復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者腫瘤灶變小甚至消失，有效提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)雙藥聯(lián)用的不良反應(yīng)在可控范圍之內(nèi)，也擴(kuò)大了阿帕替尼的適用范圍。與化療藥物聯(lián)用能夠減少耐藥性、增強(qiáng)藥效；與EGFP酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物聯(lián)用可以對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)通路采取雙重抑制，更好地阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；與中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用往往可以增加藥效，并且有效改善晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量；與免疫療法聯(lián)用可以發(fā)揮兩者的優(yōu)勢(shì)，取長(zhǎng)補(bǔ)短。同時(shí)基于其惠民的價(jià)格也使得阿帕替尼成為越來(lái)越多患者的首選。如何利用分子靶向藥物的優(yōu)勢(shì)，合理地聯(lián)合用藥，達(dá)到增效減毒的效果；以及聯(lián)合用藥達(dá)到更優(yōu)效果背后的機(jī)制將成為分子靶向藥物未來(lái)研究的方向。 目前阿帕替尼在全球的抗腫瘤臨床試驗(yàn)達(dá)到216項(xiàng)（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?cond=tumor&term=Apatinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search），其中涉及聯(lián)合治療的就有85項(xiàng)，其中大部分是在中國(guó)進(jìn)行的（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map/click?map.x=794&map.y=224&term=Apatinib+com bination+therapy&mapw=1419），有望在未來(lái)的抗腫瘤實(shí)踐中真正成為利器。