李曉卿 黃敬孚

兒童急性肝功能衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是重癥監(jiān)護病房中最為嚴(yán)重的致死性疾病之一，發(fā)病率雖低，但病死率高；在肝移植患兒中PALF占10%～15%。文獻報道，PALF如不進行肝移植，可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病死率最高可達70%。由于PALF年齡不同、病因不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同，診斷治療相對困難。因此，掌握PALF的病因、臨床表現(xiàn)及治療手段是提高PALF存活率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

一、定義

關(guān)于肝功能衰竭的定義，多年來國內(nèi)外學(xué)者一直在不斷地進行探討，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在兒科界更是如此。

目前被國際上最廣泛接受并一直沿用的定義為無肝硬化的患者在發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5，以及不同程度精神障礙（肝性腦?。舶赡馨l(fā)生肝硬化，但在26周內(nèi)被診斷的急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或垂直傳播的病毒性肝炎。[注：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），即用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的凝血酶原時間（PT）比值和所用試劑標(biāo)出的測定試劑的國際敏感指數(shù)（ISI）值計算出INR，使不同的凝血活酶試劑測得的結(jié)果具有可比性。INR的值越高，血液凝固所需的時間越長。]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝功能衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組在2006年依據(jù)臨床特征和病情發(fā)展速度對《肝衰竭診療指南》進行修訂，提出PALF是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。但無論國外還是國內(nèi)關(guān)于PALF的定義均不完全適用于兒童。對于嬰幼兒肝性腦病的診斷很困難，患兒的臨床表現(xiàn)不典型，部分患兒甚至不出現(xiàn)肝性腦病的臨床癥狀就直接進入了終末期。

比較公認(rèn)的將既往無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)了急性肝細(xì)胞壞死，并引起嚴(yán)重肝損害，導(dǎo)致多系統(tǒng)功能紊亂，伴或不伴肝性腦病，且具備相關(guān)生化證據(jù)的臨床綜合征定義為PALF。

嚴(yán)重肝功能衰竭的生化和/或臨床證據(jù)包括：

1.注射維生素K1無法糾正的凝血功能紊亂；

2.有肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥1.5或凝血酶原時間≥15秒；

3.無肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥2.0或凝血酶原時間≥20秒。

目前國內(nèi)普遍采用2009年全國第9次兒科肝病學(xué)術(shù)會議提出的定義，即無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細(xì)胞壞死有關(guān)的腦??；其中，急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎均包括在無已知的慢性肝病范疇內(nèi)。這一定義突出強調(diào)在無肝性腦病表現(xiàn)時難以糾正的凝血功能紊亂是PALF重要、持續(xù)、可靠的證據(jù)。一些潛在的代謝性疾?。ㄈ缛鹗暇C合征、肝豆?fàn)詈俗冃曰蚱渌x性疾?。┛赡芤訮ALF為首發(fā)表現(xiàn)，這些疾病可能造成不同程度的慢性肝損害。

二、病因

PALF的病因與年齡存在明顯相關(guān)性，不同年齡組患兒病因明顯不同。導(dǎo)致PALF的病因大致分為6類，即代謝性、感染性、中毒性、自身免疫性、血管性和惡性病，另外還有相當(dāng)一部分病因不明。國外的一項研究顯示，年齡不足3個月的PALF患兒中38%病因不明，新生兒血色病占13.6%，單純皰疹病毒感染占12.8%。英國學(xué)者對215例PALF患兒的病因分析顯示，藥物性PALF占24%、病毒感染占11%、新生兒遺傳性血色病占8%、代謝性疾病占75%、自身免疫性肝炎占6%、血液系統(tǒng)惡性病和肝豆?fàn)詈俗冃愿髡?%，另外31%病因不明。尤克友等在對120例肝功能損害患兒的病因分析中發(fā)現(xiàn)，高達43.3%的患兒病因不明。

1.病毒感染是PALF最常見的原因

目前與新生兒和小嬰兒PALF有關(guān)的病毒包括各型肝炎病毒（乙型肝炎為主）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、?？刹《尽⑾俨《?、微小病毒B19、副黏液病毒，等等。國內(nèi)朱世殊等報道的105例PALF病例中，34.4%由巨細(xì)胞病毒感染引起，居已知病因的第1位。巨細(xì)胞病毒感染常發(fā)生在胎兒期，除肝臟受累外，患兒常合并膽管閉鎖并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)。單純皰疹病毒引起的新生兒PALF可在生后5天出現(xiàn)癥狀，病死率極高，且PALF可能是全身病毒播散的癥狀之一或唯一的主要癥狀，當(dāng)危重患兒出現(xiàn)凝血障礙及轉(zhuǎn)氨酶升高時，即使無皮膚皰疹也應(yīng)高度警惕。肝炎病毒仍然是發(fā)展中國家青少年和兒童PALF最主要的感染因素；甲型肝炎病毒經(jīng)糞-口傳播，毒力較弱，單獨感染甲型肝炎病毒發(fā)生PALF的概率很小，但慢性肝病患兒如果合并甲型肝炎病毒感染則發(fā)生PALF的風(fēng)險明顯增高。乙型肝炎病毒在PALF中所占比例僅為25%。近年來EB病毒引起的PALF在臨床中并不少見，常是嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的臨床表現(xiàn)之一，但卻是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因，臨床應(yīng)引起足夠的重視。

2.先天性遺傳代謝性疾病是嬰兒發(fā)生PALF的又一重要原因

先天性半乳糖血癥是一種常染色體隱性遺傳病，由于缺乏1-磷酸半乳糖尿苷酸轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致乳糖和半乳糖代謝障礙，如不盡早徹底消除飲食中乳糖和半乳糖，可致新生兒期或嬰兒期發(fā)生PALF。遺傳性果糖不耐受癥是果糖1-磷酸縮醛酶缺乏的常染色體隱性遺傳病，患兒可能因為一次的果糖攝入而發(fā)病甚至發(fā)生PALF。新生兒血色病是一種比較罕見的常染色體隱性遺傳病，鐵在組織器官過度沉積，導(dǎo)致組織細(xì)胞變性，受累器官包括肝臟、胰臟、心臟，繼而出現(xiàn)肝硬化、糖尿病及心臟疾病等，PALF常作為新生兒血色病的首發(fā)癥狀。

其他先天性遺傳代謝性疾病還包括遺傳性酪氨酸血癥、線粒體呼吸鏈酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷或先天性膽汁酸合成障礙等。在小嬰兒特別是新生兒一旦出現(xiàn)PALF的表現(xiàn)，首先要排除先天性遺傳代謝性疾病的可能；在年長兒中肝豆?fàn)詈俗冃允亲畛Ｒ姷腜ALF的原因，而PALF常為肝豆?fàn)詈俗冃缘氖装l(fā)癥狀。

3.中毒

中毒是兒童發(fā)生PALF的又一重要原因，大致可分為藥物性和毒物性兩大類。藥物性中毒中最常見的是對乙酰氨基酚中毒，由于該藥是目前在兒科應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，故當(dāng)患兒出現(xiàn)不明原因的PALF時應(yīng)常規(guī)監(jiān)測該藥及其代謝產(chǎn)物的血清濃度，并在藥物攝入48小時內(nèi)采用N-乙酰半胱氨酸治療。而胺碘酮、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、苯巴比妥，紅霉素等引起的PALF也均有報道。另外，在我國中藥引起的PALF也并不少見，毒蕈中毒、魚膽中毒、農(nóng)藥中毒、蛇咬中毒是目前毒物性中毒的主要原因。

4.其他

對于兒童來說，自身免疫性、血管性和惡性病是PALF的少見原因。免疫功能失調(diào)患兒發(fā)生自身免疫性肝炎也可誘發(fā)PALF，但較為少見。非器官特異性自身抗體陽性和免疫球蛋白水平升高是診斷的間接指標(biāo)。休克、中暑等引起的嚴(yán)重低血壓和低血容量可引起休克肝的發(fā)生。與PALF可能相關(guān)的血管性疾病包括Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞性血管疾病等。惡性病可因瘤細(xì)胞浸潤而發(fā)生PALF，在兒童中最多見的是白血病和淋巴瘤。

三、臨床表現(xiàn)

與成人相比，PALF的臨床表現(xiàn)因年齡和病因的不同而不同。新生兒及小嬰兒PALF臨床表現(xiàn)無特異性，僅表現(xiàn)為精神反應(yīng)弱、喂養(yǎng)困難，多數(shù)患兒就診時已經(jīng)出現(xiàn)明顯黃疸；年長兒可有胃腸道不適、惡心和食欲差等前驅(qū)癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸。受患兒表述能力和年齡的限制，肝性腦病在兒童表現(xiàn)不典型，多數(shù)患兒僅出現(xiàn)精神狀態(tài)的改變，很少出現(xiàn)典型的撲翼樣震顫、肝病性口臭，容易與其他疾病相混淆，且兒童肝性腦病進展迅速，很快進入昏迷期，更為臨床診斷增加了難度。在兒童特別是嬰幼兒PALF時低血糖的發(fā)生率很高，這是因為PALF時肝糖原貯存受損、糖異生降低、高胰島素血癥和葡萄糖利用增加等多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。PALF早期常出現(xiàn)肝大、黃疸、腹水等非特異性體征。國外的一項研究對148例PALF患兒（≤90d）的臨床特征進行總結(jié)，結(jié)果顯示，嗜睡49%、惡心嘔吐20%、發(fā)熱20%，常見的體征為肝大（71%）、脾大（41%）、腹水（39%）和肢端水腫（38%）。

四、治療

1.常規(guī)治療與監(jiān)測

PALF是一組臨床綜合征，強調(diào)綜合治療，包括積極控制原發(fā)病、加強監(jiān)護、調(diào)整飲食，維持水、電解質(zhì)平衡，保肝、降酶、利膽、促進肝細(xì)胞再生，防治并發(fā)癥等。

對于危重癥患兒應(yīng)常規(guī)監(jiān)測肝功能變化，特別是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血氨、血糖及凝血功能等指標(biāo)。INR被作為判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)應(yīng)密切監(jiān)測。研究顯示，INR≤4，存活率達73%；INR>4，存活率僅為17%。

另外，在肝性腦病患兒中腦電圖的變化常常出現(xiàn)在腦病癥狀和生化異常之前，因此應(yīng)對PALF患兒常規(guī)監(jiān)測腦電圖；對PALF患兒要嚴(yán)格限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入，減少外源性血氨的攝入，同時可以口服乳果糖減少氨的吸收，促進腸蠕動，減少腸源性毒素的吸收；人血白蛋白和血漿仍是目前公認(rèn)的阻止肝壞死和促進肝細(xì)胞修復(fù)的治療方法；另外，天冬氨酸鉀鎂、甘草酸銨/甘氨酸/L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸等具有不同程度的抑制肝臟炎性反應(yīng)、促進肝細(xì)胞代謝及改善肝臟功能的作用。胰高血糖素-胰島素療法也有防止肝細(xì)胞壞死，促進肝細(xì)胞再生的作用，但這一療法目前還沒有得到一致認(rèn)可。

2.人工肝

隨著連續(xù)血液凈化技術(shù)在兒科的應(yīng)用，人工肝支持治療在PALF的治療中作用越來越突出。人工肝支持治療可以使因PALF所產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)得以清除，降低顱內(nèi)壓、改善腎功能，有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治，并替代肝臟的部分代謝功能，為病變肝臟再生恢復(fù)或肝移植爭取時間。

PALF是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患兒度過危險期，順利進入恢復(fù)期，對部分患兒療效可靠。北京兒童醫(yī)院應(yīng)用血漿置換聯(lián)合血液灌流、持續(xù)血液濾過、血液透析治療10例患兒；臨床治愈3例，好轉(zhuǎn)2例，為病因治療和肝臟病變恢復(fù)創(chuàng)造了時機，提高了存活率。戎群芳等應(yīng)用連續(xù)性靜-靜脈血液凈化輔助治療5例PALF患兒，可有效改善肝功能及肝性腦病分級，清除膽紅素，降低血氨水平。目前已應(yīng)用于PALF的血液凈化技術(shù)包括連續(xù)性血液濾過透析聯(lián)合治療與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、血漿成分分離和吸附系統(tǒng)。生物型人工肝是目前國內(nèi)外研究的熱點，可較全面代替肝臟的功能（包括代謝和分泌等功能），目前該項研究還處于動物模型階段。

3.肝移植

肝移植是兒科患者實體器官移植后存活率最高的一種，也是挽救PALF患兒生命的重要手段。國外可以對體質(zhì)量<5千克的嬰兒進行肝移植；我國也于1996年完成首例肝豆?fàn)詈俗冃曰純旱娜我浦?，目前國?nèi)急診活體肝移植患兒最小年齡為5個月。

五、小結(jié)

PALF是一種嚴(yán)重且突發(fā)的肝細(xì)胞功能不全，常導(dǎo)致肝臟合成、解毒等功能衰竭，進而引起多臟器功能衰竭及死亡。兒童患者多數(shù)病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難。因此，了解和掌握不同年齡患兒的病因及臨床表現(xiàn)，及時準(zhǔn)確地判斷病情至關(guān)重要。人工肝支持治療及肝移植在兒科的應(yīng)用為挽救患兒生命提供了重要的手段。（編輯 陸思寒）