劉琳 何艷 周巖 李娜 曾艷 張倩

[摘要] 目的 分析藥物臨床試驗(yàn)的受試者篩選失敗分布情況，探討提高篩選受試者成功率的策略，為研究機(jī)構(gòu)、申辦方制訂受試者招募計(jì)劃提供參考依據(jù)。 方法 查閱貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2013年1月～2016年10月承接藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目篩選資料，并與臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)及受試者面談。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。 結(jié)果 收集到47項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)的篩選資料，共篩選958名受試者，篩選失敗182名，篩選失敗率為19.00%。其中，受試者因體檢結(jié)果不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)占29.67%（54名）;撤回知情同意書占26.37%（48名）;導(dǎo)入失敗占21.98%（40名）;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合排除標(biāo)準(zhǔn)或不符合入選標(biāo)準(zhǔn)占19.23%（35名）;其他原因占2.75%（5名）。有導(dǎo)入期項(xiàng)目中導(dǎo)入失敗數(shù)占篩選總數(shù)的18.52%（40/216）。 結(jié)論 受試者體檢結(jié)果不符合方案要求與受試者撤回知情同意書是受試者篩選失敗的主要原因;在有導(dǎo)入期的試驗(yàn)項(xiàng)目中，存在較高的導(dǎo)入失敗風(fēng)險(xiǎn)。制訂科學(xué)可行的試驗(yàn)方案，擬定合理可行的招募計(jì)劃招募合適的人群，充分培訓(xùn)研究者，使研究者在篩選前與受試者有效溝通，使受試者較細(xì)致地了解臨床試驗(yàn)知識(shí)，研究者獲取更多關(guān)于受試者的信息，有助于提高臨床試驗(yàn)篩選成功率。

[關(guān)鍵詞] 藥物臨床試驗(yàn);受試者;招募;篩選;原因分析

[中圖分類號(hào)] R95? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（c）-0177-04

[Abstract] Objective To analyze the main reasons of the screening failure， explore the strategies for improving the success rate of screening， in order to provide the reference frame for research institute and sponsor making recruitment plan. Methods From January 2013 to October 2016， in Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， the data of drug clinical trial program were selected， the clinical trial research teams and subjects were given interview. The data statistics described by SPSS 19.0 statistical software. Results There were 47 drug clinical trials were involved， 958 subjects were screened， and 182 of them were screening failed. 54 subjects （29.67%） were physical examination results did not meet the inclusion criteria or met exclusion criteria; 48 subjects （26.37%） withdrew informed consent forms before enrolling; 40 subjects （21.98%） failed during run-in period; 35 subjects （19.23%） were laboratory indicators met the exclusion criteria or did not meet the inclusion criteria; 5 subjects （2.75%） were screening failed for other reasons. Conclusion The main reasons for failure of subjects screening are that the physical examination results do not meet the requirements of the drug clinical trials and the withdrawing of the informed consent forms. If a run-in period is designed in a clinical trial， there is a higher risk of screening failure in the run-in period. Formulating scientific and feasible screening scheme， drawing up reasonable and feasible recruitment plan， more training investigators， increasing knowledge popularization of clinical trials， they are all helpful for recruitment and improving the success rate of screening in drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trials; Subjects; Recruitment; Screening; Cause analysis

藥物臨床試驗(yàn)指為確證擬在或者已在中國(guó)上市的試驗(yàn)藥物的安全性與有效性，在人體（患者或者健康志愿者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以明確試驗(yàn)藥物的臨床療效及安全性，證實(shí)或者揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)以及試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況。規(guī)范、科學(xué)的臨床試驗(yàn)是保障人類新藥用藥安全的重要措施之一。可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)取決于方案設(shè)計(jì)是否科學(xué)、是否嚴(yán)格實(shí)施方案。臨床試驗(yàn)中受試者需要完成方案規(guī)定的篩選流程、檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目、使用藥物（劑量、劑型和療程）、隨訪、報(bào)告方案規(guī)定的其他情況等，能否快速篩選到足量符合要求的受試者是試驗(yàn)進(jìn)展的關(guān)鍵影響因素之一，也是申辦者篩選試驗(yàn)中心、研究者決策的重要考慮因素[1]。隨著臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的迅猛增加，在國(guó)內(nèi)實(shí)施的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日益增多，國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)量大量增長(zhǎng)，受試者招募面臨新的挑戰(zhàn)。本文回顧查閱貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）近幾年承接的藥物類臨床試驗(yàn)項(xiàng)目篩選資料，并與研究團(tuán)隊(duì)和受試者進(jìn)行面談，試圖了解受試者篩選失敗的原因構(gòu)成，探討提高篩選受試者成功率的策略。

1 資料與方法

1.1 資料收集方法

查閱我院2013年1月～2016年10月承接藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目篩選資料，包含試驗(yàn)項(xiàng)目檔案及試驗(yàn)期間受試者就診資料，結(jié)合與項(xiàng)目研究者、臨床研究協(xié)調(diào)員、監(jiān)查員、部分受試者的進(jìn)行面談，了解受試者篩選失敗的原因。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher精確概率檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)項(xiàng)目分布概況

共收集47項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目資料，涉及14個(gè)承接藥物試驗(yàn)的臨床專業(yè)，擬上市注冊(cè)類（Ⅱ/冊(cè)期）、盲法設(shè)計(jì)試驗(yàn)項(xiàng)目所占比例較大;以藥物劑型分類，口服藥物試與注射類藥物試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量相當(dāng)。具體分布詳見表1。

2.2 受試者篩選情況

篩選受試者958名，篩選失敗182名，入組776名，篩選失敗率為19.00%。從注冊(cè)類型看，注冊(cè)類與非注冊(cè)類項(xiàng)目篩選失敗率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。從藥物劑型看，不同藥物劑型項(xiàng)目篩選失敗率比較，口服試驗(yàn)藥物篩選失敗率高于注射類試驗(yàn)藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。從是否設(shè)盲法看，篩選失敗率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 受試者篩選失敗的原因分析

受試者檢查體檢結(jié)果不符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)所占比例最大（54名），占篩選失敗總數(shù)的29.67%;入組前撤回知情同意書者（48名）占26.37%，導(dǎo)入失?。?0名）占21.98%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)（35名）占19.23%;其他原因（5名）占2.75%。導(dǎo)入失敗主要為篩選至入組之間導(dǎo)入期較長(zhǎng)的項(xiàng)目（含關(guān)于糖尿病、抑郁癥等適應(yīng)證的項(xiàng)目），該類項(xiàng)目工篩選216名，入組158名，篩選失敗58名，其中導(dǎo)入失敗40名。

注冊(cè)類與非注冊(cè)類項(xiàng)目篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。差別主要存在于撤回知情同意書及導(dǎo)入失敗兩個(gè)原因，這與項(xiàng)目設(shè)計(jì)本身具有較大關(guān)系，因?yàn)槲以撼薪拥膶?dǎo)入期較長(zhǎng)的項(xiàng)目主要為注冊(cè)類項(xiàng)目（注冊(cè)類項(xiàng)目11項(xiàng)，非注冊(cè)類項(xiàng)目2項(xiàng)）。

口服類與注射類項(xiàng)目篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。注射類藥物因?qū)嶒?yàn)室檢查外其他入選排除標(biāo)準(zhǔn)篩選失敗比例最大（65.12%）;口服類藥物篩選失敗的主要原因分別是撤回知情（30.94%）、導(dǎo)入失?。?7.34%）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不符（20.14%）和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外不符合其他入選排除標(biāo)準(zhǔn)（18.71%）。分析發(fā)現(xiàn)注射類藥物因?qū)嶒?yàn)室檢查外其他入選排除標(biāo)準(zhǔn)篩選失敗的26例中，21例為糖尿病相關(guān)項(xiàng)目，由于受試者血糖測(cè)量值不符合方案要求而篩選失敗。

盲法試驗(yàn)與非設(shè)盲試驗(yàn)篩選失敗原因分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。非設(shè)盲試驗(yàn)項(xiàng)目篩選失敗的主要原因分別是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不符（33.82%）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外不符合其他入選排除標(biāo)準(zhǔn)（32.35%）、撤回知情（29.41%）;盲法試驗(yàn)項(xiàng)目篩選失敗的主要原因分別是導(dǎo)入失?。?3.33%）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外不符合其他入選排除標(biāo)準(zhǔn)（28.07%）、撤回知情（24.56%）。

3 討論

3.1 受試者篩選失敗主要影響因素

受試者體檢結(jié)果不符合方案要求與受試者撤回知情同意書是受試者篩選失敗的主要原因，約占篩選失敗總數(shù)的56%。有導(dǎo)入期的試驗(yàn)項(xiàng)目存在較高的導(dǎo)入失敗風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)入失敗數(shù)占篩選總數(shù)的18.52%（40/216）。根據(jù)以上數(shù)據(jù)結(jié)合與研究者、研究協(xié)調(diào)員、監(jiān)查員及受試者訪談進(jìn)行分析，篩選失敗的相關(guān)因素主要可劃分為受試者因素、研究者因素、試驗(yàn)藥物因素及試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)因素。

受試者是撤回知情同意書的主體，其主要的影響因素有同伴的影響、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、受教育程度、占用時(shí)間、對(duì)臨床試驗(yàn)缺乏了解和對(duì)試驗(yàn)藥物安全性的擔(dān)憂等[2-7]。居住在同一個(gè)區(qū)域的（潛在）受試者可傳遞在患者參與研究過程中自我感覺，同樣也會(huì)受到參與其他人的影響而決定參與或不參與;不能真正理解參與臨床試驗(yàn)享有的權(quán)力和義務(wù)，盲目簽署知情同意書，在之后流程中決定不參與臨床試驗(yàn);生活在偏遠(yuǎn)地區(qū)部分人群經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差，渴望得到較高級(jí)別醫(yī)院費(fèi)用優(yōu)惠的檢查與治療，而生活環(huán)境較好的人群對(duì)治療費(fèi)用不敏感，認(rèn)為參加臨床試驗(yàn)比較冒險(xiǎn)，不愿意參與臨床試驗(yàn);常駐地距離研究機(jī)構(gòu)的距離過遠(yuǎn)不方便參加臨床試驗(yàn);預(yù)期沒有足夠的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨訪而拒絕參加臨床試驗(yàn)[8-10]。

部分研究者與受試者商談參與臨床試驗(yàn)的意向時(shí)，缺乏溝通技巧，未能讓受試者全面、詳細(xì)地理解臨床試驗(yàn)的目的、享有的權(quán)益和義務(wù)，或?qū)ρ芯空邲]有足夠的信賴，不愿意簽署或在簽署知情同意書后對(duì)臨床試驗(yàn)感受不好而拒絕繼續(xù)參與臨床試驗(yàn)[11]。

部分試驗(yàn)藥物既往資料表明可具有某些不良反應(yīng)如影響食欲、睡眠障礙、皮疹、惡心、嘔吐等，或試驗(yàn)藥物使用方法復(fù)雜，使用藥品率較多或每次使用藥物量較大，使受試者對(duì)藥物的療效和安全性沒有足夠的信心，有顧慮或難以接受而不愿意參與臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，部分設(shè)計(jì)有安慰劑對(duì)照組，或試驗(yàn)方案要求受試者配合的檢查項(xiàng)目較多，每次隨訪耽誤受試者時(shí)間較長(zhǎng)，隨訪次數(shù)較多，隨訪間隔較近，隨訪時(shí)間過長(zhǎng)，對(duì)合并用藥的要求嚴(yán)格等，部分人群不愿意被隨機(jī)至安慰劑組或不能接受隨訪、合并用藥要求不愿意參加試驗(yàn)[12-14]。

3.2 探討提高篩選成功率的措施

根據(jù)受試者篩選失敗原因，從受試者、研究者、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等多方面采取有效措施有助于提高篩選成功率。

與受試者有效溝通。充分了解受試者家庭背景及認(rèn)知情況，采用恰當(dāng)?shù)恼Z言、交流方式和受試者溝通;使受試者充分知曉試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)?zāi)康?、治療過程、可能的風(fēng)險(xiǎn)、受試者享有權(quán)利及需盡義務(wù)做到完全了解，增加受試者完成試驗(yàn)的信心;回答受試者疑問，并預(yù)留給受試者足夠的時(shí)間考慮，等待患者及其家人做出決定[15]。

提高研究者溝通及篩選能力。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，對(duì)研究人員進(jìn)行試驗(yàn)情況及交流技巧方面的培訓(xùn)[16]，通過合規(guī)的渠道發(fā)布招募廣告，制訂合理可行的招募計(jì)劃。維護(hù)良好的醫(yī)患關(guān)系，解答受試者關(guān)于健康和疾病的疑問，取得受試者信任，建立相互信賴的良好溝通關(guān)系。研究者根據(jù)患者的疾病史、用藥史、溝通能力、職業(yè)特性、居住地點(diǎn)與試驗(yàn)中心的距離、對(duì)臨床試驗(yàn)的態(tài)度等方面綜合考慮受試者依從方案的可能性，做出是否進(jìn)行篩選和入組的決定[17-19]。

合理可操作的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。制訂合理、可操作的臨床試驗(yàn)方案，簡(jiǎn)單、易行的治療方案和給藥方法;合理的隨訪時(shí)間，保證收集試驗(yàn)所需數(shù)據(jù)的同時(shí)，盡量減少對(duì)參與的受試者工作及生活時(shí)間的影響;合理的檢查項(xiàng)目，保證療效和安全性數(shù)據(jù)的同時(shí)減少對(duì)自身身體的損害[20-22];簡(jiǎn)單易填寫的隨訪卡或日志片。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能為藥物上市后臨床應(yīng)用提供重要參考資料，有重要指導(dǎo)作用和較高的法律地位，臨床試驗(yàn)可剔除安全性隱患較大藥物的同時(shí)發(fā)現(xiàn)療效較佳的藥物[23]。高效率的臨床試驗(yàn)很重要的一方面是要盡快篩選到足夠符合入選排除要求并自愿參加臨床試驗(yàn)的受試者。因此，獲知臨床試驗(yàn)中受試者篩選失敗不能入組的原因，探討提高受試者篩選成功率的措施，有助于制訂受試者招募策略，是臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施過程中需要關(guān)注的重要內(nèi)容。

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（收稿日期：2018-01-24? 本文編輯：蘇? ?暢）