潘鋒

“中國醫(yī)療保健國際交流促進會學術(shù)年會暨華夏醫(yī)學科技獎頒獎大會”2018年11月9日至10日在北京舉行，中國工程院院士、南通大學顧曉松教授應邀作了題為《科技創(chuàng)新與智能醫(yī)學發(fā)展》的主題演講。他在接受采訪時介紹了近年來我國組織工程神經(jīng)缺損修復研究取得的重要進展。他指出，組織工程與再生醫(yī)學是人類醫(yī)療健康事業(yè)發(fā)展的希望，是全球各國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的動力，應抓住歷史機遇，提出中國方案，搶占這一領(lǐng)域發(fā)展的主動權(quán)和話語權(quán)，努力把中國建成全球組織工程與再生醫(yī)學科學中心和產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心。

學科突破四大關(guān)鍵技術(shù)

顧曉松教授說，近年來，由于交通事故、工傷、地震災害等造成的神經(jīng)損傷病例越來越多，神經(jīng)缺損致殘率高，特別是3厘米以上的神經(jīng)缺損將造成終身殘疾，給家庭和社會帶來沉重負擔。一個多世紀以來，神經(jīng)缺損修復與功能重建成為困擾臨床治療的一大難題。自體神經(jīng)修復、供區(qū)功能喪失、異體神經(jīng)修復、機體排斥反應等諸多科學難題都還沒有得到解決，研制人工組織神經(jīng)替代自體神經(jīng)以達到修復神經(jīng)缺損的目的，已成為國際神經(jīng)科學研究中的重大課題，生物材料作為組織修復與再生醫(yī)學研究中的組織器官修復替代品，一直是材料學和生命科學研發(fā)的熱點。

顧曉松教授強調(diào)，組織工程與再生醫(yī)學涉及生物材料、干細胞、活性因子、組織工程構(gòu)建技術(shù)、新技術(shù)新產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗、制定技術(shù)與產(chǎn)品標準、中國食品藥品監(jiān)督管理等，只有在安全性和有效性得到客觀評價后，才能將組織工程研究成果轉(zhuǎn)化應用于人體，因此是一個多環(huán)節(jié)的復雜工程系統(tǒng)。組織工程材料研究一方面要深入了解或闡述材料對機體的影響，另一方面要了解機體對植入的生物材料的應答，包括人體對材料的識別、代謝、排異、耐受與整合、融合以及材料徹底代謝途徑與微循環(huán)重建等。

早在1995年，顧曉松教授便提出研發(fā)一種生物力學性好、降解可調(diào)控、低免疫原性、有利于血管生長和神經(jīng)導向生長的組織工程神經(jīng)，這種組織工程神經(jīng)有導管、有支架、有纖維，神經(jīng)生長可與靶器官建立聯(lián)系，形成髓鞘，神經(jīng)功能恢復后導管支架等徹底降解。從1995年到2015年整整20年間，圍繞這一研究方向，顧曉松教授團隊從構(gòu)建原理、機制研究、材料尋找，到動物體外體內(nèi)實驗和臨床應用，開展了大量研究工作，完成并提出了“組織工程神經(jīng)構(gòu)建理論”。 顧曉松教授發(fā)明了構(gòu)建組織工程神經(jīng)的新技術(shù)和新工藝，發(fā)現(xiàn)了一種新型可降解組織工程神經(jīng)移植物，并闡明了其作用的靶器官和靶基因，提出了組織工程可降解材料的體內(nèi)分子降解過程，在國際上第一次從分子層面闡述了其有效性和安全性。

顧曉松教授介紹說，“構(gòu)建生物可降解組織工程神經(jīng)”的關(guān)鍵技術(shù)難題包括：殼聚糖無交聯(lián)劑成型加工工藝，殼聚糖降解可控技術(shù)，利于細胞遷移與神經(jīng)突起導向生長和利于血管生長的技術(shù)。通過多年不懈的技術(shù)創(chuàng)新，取得了四大關(guān)鍵技術(shù)突破。一是發(fā)明了中和固定替代交聯(lián)劑加工技術(shù)，解決了無交聯(lián)劑殼聚糖成型加工難題，多微孔結(jié)構(gòu)的殼聚糖神經(jīng)導管生物相容性好，抗拉強度好;二是發(fā)明了乙?；日{(diào)控殼聚糖神經(jīng)移植物降解速度技術(shù)，解決了神經(jīng)移植物降解速度與神經(jīng)再生相適應的難題;三是內(nèi)置纖維支架的獨特設計，可引導schwann細胞遷移和神經(jīng)軸突趨化性生長，實現(xiàn)靶區(qū)失神經(jīng)再支配，這一基礎(chǔ)研究的突破滿足了神經(jīng)修復后恢復感覺和運動功能的要求;四是發(fā)明了多微孔殼聚糖神經(jīng)移植物構(gòu)建技術(shù)，解決了神經(jīng)移植物血管生長這一核心技術(shù)難題。北京積水潭醫(yī)院、南通大學附屬醫(yī)院等四家醫(yī)院按照國際標準開展了多項臨床試驗，使用人工組織神經(jīng)修復移植物完成一例成人患者前臂正中神經(jīng)3厘米缺損修復獲得成功。中國在國際上率先將殼聚糖人工神經(jīng)移植物應用于臨床，受試患者損傷肢體功能明顯恢復，優(yōu)良率為85%。項目目前已經(jīng)完成臨床試驗，正進入產(chǎn)品注冊證書的申報程序。20年來，上述每一項技術(shù)取得突破后都首先申報了專利，現(xiàn)在圍繞以上核心技術(shù)已形成專利保護群，為研發(fā)系列產(chǎn)品和占領(lǐng)國際市場奠定了基礎(chǔ)。

“組織工程神經(jīng)構(gòu)建理論”得到了國際科學界的高度評價。顧曉松教授應邀為國際著名神經(jīng)學雜志Prog Neurobiol 撰寫綜述，向全球介紹組織工程神經(jīng)與神經(jīng)缺損修復新手術(shù)新進展;應邀在國際生物材料權(quán)威雜志《Biomaterials》撰文，闡述當今國際組織工程神經(jīng)研究現(xiàn)狀與展望。2005年國際著名生物學期刊《BRAIN》雜志評論認為，“這一研究應對了腦的十年神經(jīng)科學中未能解決的挑戰(zhàn)”。英國曼切斯特大學Reid教授認為，“該工作使組織工程神經(jīng)的概念由僅提供單一保護的支架，轉(zhuǎn)變?yōu)樘峁┥窠?jīng)再生、軸突生長和生物活性微環(huán)境。”荷蘭萊登大學Malessy教授在一篇關(guān)于周圍神經(jīng)修復的綜述中強調(diào)，是中國學者率先把殼聚糖導管與PGA纖維構(gòu)成的神經(jīng)移植物應用于臨床。2014年“構(gòu)建生物可降解組織工程神經(jīng)”學術(shù)觀點，被作為新理念載入英國劍橋大學新版教科書。2012年美國《科學》撰文稱，“顧曉松教授在世界上第一個將殼聚糖神經(jīng)移植物應用于臨床，第一個轉(zhuǎn)化人工神經(jīng)研究進入臨床，是組織工程神經(jīng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學開拓者”?！靶迯椭車窠?jīng)缺損的新技術(shù)及其應用”獲2012年度國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎。

推動再生醫(yī)學發(fā)展

顧曉松教授介紹說，20多年來組織工程神經(jīng)研究的發(fā)展走過了這幾個階段：第一階段是2000年到2001年殼聚糖人工神經(jīng)移植物，第二階段是2006年到2007年絲素蛋白組織工程神經(jīng)移植物，第三階段是2014年到2016年細胞基質(zhì)化組織工程神經(jīng)，第四階段是小核酸（MicroRNA）。2015年顧曉松教授應邀在Prog Neurobiol發(fā)表綜述，闡述了神經(jīng)損傷和再生過程中非編碼RNA的表觀遺傳學調(diào)控，指出核酸介導的組織工程神經(jīng)展現(xiàn)出良好的神經(jīng)修復應用前景。顧曉松教授實驗室相關(guān)研究在全球第一個申報了專利，發(fā)表了第一篇SCI論文，并制定了第一個臨床標準。有評論認為，圍繞包括神經(jīng)元在內(nèi)的再生調(diào)控、非編碼RNA與神經(jīng)再生，闡明了神經(jīng)損傷的修復機理，在此基礎(chǔ)上結(jié)合組織工程神經(jīng)研究優(yōu)勢，將探索出神經(jīng)損傷修復新策略?！癕icroRNA基因介導的新型組織工程化神經(jīng)的構(gòu)建及其在修復神經(jīng)缺損的應用”專利申請已獲多個國家批準。

干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，在一定條件下可以分化為多種功能細胞，具有再生人體各種組織和器官的潛在功能。干細胞因具有廣泛的自我更新和產(chǎn)生分化后代的能力已成為再生醫(yī)學應用的重點。干細胞基質(zhì)與其他細胞基質(zhì)相比，具有更好的應用前景。針對更長的神經(jīng)缺損修復難題，顧曉松教授近年來開展了一系列干細胞神經(jīng)缺損修復研究，將組織工程材料與自體干細胞相結(jié)合，創(chuàng)新性地研制出了新一代細胞基質(zhì)化絲素組織工程神經(jīng)，并獲中國發(fā)明專利及美國、歐亞、澳大利亞等國際發(fā)明專利。顧曉松教授創(chuàng)建的自體骨髓間充質(zhì)干細胞組織工程神經(jīng)修復長距離神經(jīng)缺損的新技術(shù)方法，成功修復成人正中神經(jīng)干8厘米缺損，術(shù)后患者功能恢復良好，為我國組織工程神經(jīng)的創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化應用進入國際領(lǐng)先地位發(fā)揮了重要作用。

全球每年新增脊髓損傷患者約30萬至50萬人，脊髓損傷后功能性恢復是全球仍未破解的重大醫(yī)學難題，其根本原因是脊髓損傷后阻礙功能性恢復的機制不清楚。2017年《細胞》雜志發(fā)表了顧曉松教授與哈佛大學醫(yī)學院何志剛研究組開展的一項有關(guān)脊髓損傷再生的合作研究成果，首次證明中間神經(jīng)元興奮性紊亂是脊髓神經(jīng)損傷后阻礙功能性恢復的一個重要機制。研究者認為，通過平衡脊髓內(nèi)抑制性神經(jīng)元的興奮性，是有效提高脊髓神經(jīng)損傷后功能性恢復的新的治療策略，該研究為脊髓損傷的病患神經(jīng)功能性恢復治療提供了理論基礎(chǔ)，可望在臨床上給脊髓損傷病患帶來新的治療措施和康復希望。

顧曉松教授在接受采訪時還特別強調(diào)了再生微環(huán)境研究的重要性。20 世紀以來，再生醫(yī)學領(lǐng)域的研究表明了再生微環(huán)境與再生醫(yī)學的密切聯(lián)系。再生微環(huán)境是指丟失或功能損害的組織和器官再生過程中所需要的局部微環(huán)境，其關(guān)鍵科學問題是如何建立組織或器官再生的最佳再生微環(huán)境，最大限度地促進組織或器官再生過程。再生的生物學機制離不開具有再生潛能細胞的參與及其存在的含有可溶性因子和細胞外基質(zhì)的微環(huán)境，再生微環(huán)境中由細胞分泌的營養(yǎng)因子、黏附分子、細胞外基質(zhì)分子及其他理化因子等，對組織或器官再生具有重要作用，通過再生微環(huán)境研究，建立新的理論、技術(shù)、方法及產(chǎn)品，將為再生醫(yī)學發(fā)展和造福人類健康開拓新領(lǐng)域。

抓住機遇，迎接挑戰(zhàn)

顧曉松教授說，組織工程與再生醫(yī)學是繼細胞生物學、分子生物學之后生命科學與醫(yī)學發(fā)展史上的又一個里程碑，標志著醫(yī)學正步入制造組織和器官的新時代，世界各發(fā)達國家都將組織工程與再生醫(yī)學列為重點發(fā)展的戰(zhàn)略性高技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)，國際化競爭熱潮正在形成。中國工程院最新發(fā)布的《全球工程前沿》報告認為，當前，生物醫(yī)用材料的國際發(fā)展前沿領(lǐng)域包括：一是生物降解材料。生物降解材料植入人體并經(jīng)過一段時間后，能逐漸被分解或被代謝的材料，被植入的異物在完成使命后會自動分解成無毒無害的物質(zhì)從體內(nèi)排出。二是組織工程材料與人工器官，即通過工程原理與方法構(gòu)建生物裝置，建立由細胞與生物材料構(gòu)成的三維空間復合體，用來替代受損組織或器官的功能，包括生物支架、種子細胞、生長因子等，其發(fā)展方向是生物相容性好并可被人體逐步降解吸收的生物材料。

中國“十三·五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃要求加快生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展步伐，培育生物經(jīng)濟新動力。2017年6月，中國工程院重點咨詢研究項目“我國組織工程創(chuàng)新及其轉(zhuǎn)化應用與產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略研究”啟動會在北京召開，該研究分為“我國組織工程創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究”“加速組織工程創(chuàng)新產(chǎn)品向臨床轉(zhuǎn)化應用的相關(guān)研究”“我國組織工程創(chuàng)新及其轉(zhuǎn)化應用與產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略研究”此三個課題，旨在以創(chuàng)新驅(qū)動為引導，以建設科技強國為目標，針對組織工程領(lǐng)域國際前沿的熱點、難點，提出先導性、前瞻性、戰(zhàn)略性研究發(fā)展規(guī)劃，力爭持續(xù)加大投入，取得重大理論與關(guān)鍵技術(shù)突破，產(chǎn)生一批發(fā)明專利，并將新技術(shù)、新產(chǎn)品進入臨床研發(fā)與轉(zhuǎn)化應用。通過咨詢，專家們提出了我國組織工程新興產(chǎn)業(yè)的重大行動計劃與實施路徑，圍繞產(chǎn)業(yè)鏈布局創(chuàng)新鏈，構(gòu)建從理論到技術(shù)，從技術(shù)到產(chǎn)品，從產(chǎn)品到商品，從商品到品牌和精品的創(chuàng)新鏈，不斷突破戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵核心技術(shù)，培育新的增長點，推動產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展，以此支撐我國組織工程研究與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展進入國際引領(lǐng)時代。

顧曉松教授說，目前全球有超過1000萬患者正在等待角膜移植，數(shù)百萬人因神經(jīng)損傷導致截癱或殘疾。第一代金屬心腦血管支架和第二代涂層心腦血管支架都存在不同缺陷。全球每年有100多萬人因肝衰竭死亡。我國目前每年有約30萬患者等待肝移植，但能接受肝臟異體移植的只有3萬人左右。組織工程與再生醫(yī)學面臨巨大機遇與挑戰(zhàn)，如可降解心腦血管支架，組織工程骨和軟骨，可降解骨修復材料和血管，組織工程肝、腎以及組織工程皮膚、角膜、神經(jīng)等都有著巨大的市場需求。組織工程與再生醫(yī)學創(chuàng)新研究要面向國家重大戰(zhàn)略，面向社會重大需求，面向人類健康事業(yè)，面向世界科學高峰。

顧曉松教授認為，組織工程與再生醫(yī)學創(chuàng)新與發(fā)展是人類面臨的共同挑戰(zhàn)，是一個全球工程系統(tǒng)，每一位科學家或工程技術(shù)人員都應積極投身其中，推動其發(fā)展。各國組織工程與再生醫(yī)學同仁應立足當前，著眼未來，共同推進組織工程與再生醫(yī)學事業(yè)發(fā)展，共創(chuàng)人類美好健康生活。為更好地整合和配置國際創(chuàng)新資源，顧曉松教授等發(fā)出倡議，以中國科學家為主導，啟動國際大科學計劃——“組織工程與再生醫(yī)學全球協(xié)同創(chuàng)新十年計劃”，目前已得到中外30余位院士、科學家的簽名支持。

“組織工程與再生醫(yī)學全球協(xié)同創(chuàng)新十年計劃”包括8個方面的內(nèi)容，一是參與國在組織工程與再生醫(yī)學與轉(zhuǎn)化應用領(lǐng)域設立重大專項計劃，并給予重點的、穩(wěn)定的、持續(xù)的支持，以此持續(xù)推動這一全球重大計劃實施。二是完善監(jiān)管，參與國FDA給予配套政策、條例支持，使組織工程與再生醫(yī)學新技術(shù)新產(chǎn)品在科學監(jiān)管下更快更好地發(fā)展。三是扶植和支持相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。四是鼓勵社會資金向該領(lǐng)域投資。五是提升公眾對組織工程與再生醫(yī)學的知曉度、認知度和關(guān)注度。六是培養(yǎng)青年科學家和工程技術(shù)人員應對挑戰(zhàn)，推動全球組織工程與再生醫(yī)學事業(yè)可持續(xù)發(fā)展。七是組建跨國家、跨地區(qū)的國際聯(lián)合創(chuàng)新團隊，聯(lián)合實驗室或聯(lián)盟，推進協(xié)同創(chuàng)新與交流。八是組建全球組織工程與再生醫(yī)學咨詢委員會，為全球和各國政府、社會機構(gòu)、基金會或企業(yè)提供決策、提供咨詢與服務。健康與高質(zhì)量的生活是人類共同的訴求與福祉，顧曉松教授呼吁全世界科學家、工程技術(shù)人員、企業(yè)家、社會精英與領(lǐng)袖們共同努力，協(xié)作創(chuàng)新，形成合力，推動全球組織工程與再生醫(yī)學創(chuàng)新和發(fā)展，支撐人類健康生活可持續(xù)發(fā)展，造福人類，造福子孫后代。

顧曉松教授最后說，建設科技強國不僅要有論文和專利，關(guān)鍵是要讓老百姓切實感受到科學技術(shù)進步給他們帶來的健康福祉。科技成果產(chǎn)出，新技術(shù)新產(chǎn)品轉(zhuǎn)化與應用要面向市場，能夠真正推動組織工程和再生醫(yī)學技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新，推動品牌建設與產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為社會提供有真實需求的產(chǎn)品，造福百姓。

專家簡介

顧曉松，中國工程院院士，教授，博士生導師?，F(xiàn)任南通大學教育部·江蘇省神經(jīng)再生重點實驗室主任。中國生物醫(yī)學工程學會副理事長，首屆國家杰出青年科學基金獲得者，2017年獲全國創(chuàng)新爭先獎。主持“863”項目、“973”課題和國家自然科學基金重點項目多項，獲中國發(fā)明專利12項，國際發(fā)明專利5項，獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎，何梁何利科學與技術(shù)進步獎等多項。