趙新勝 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木，

2013國際胃食管反流病診療指南將胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GRED）定義為：胃內(nèi)容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的癥狀和并發(fā)癥［1］。依據(jù)臨床典型表現(xiàn)的不同及胃鏡下的不同表現(xiàn)，通常將GRED分為：糜爛性食管炎（refluxive esophagitis，RE）即反流性食管炎、非糜爛性反流?。╪onerosive reflux disease，NERD）和Barrett's食管（barrett's esophagus，BE）3種類型。GRED作為一種常見病，多發(fā)病，給人們的生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重的威脅，其在全球的發(fā)病率亦有不斷上升的趨勢［2］。既往有研究指出：體重指數(shù)、年齡、性別、吸煙飲酒情況均為GRED發(fā)病的危險因素［3］。

一、非糜爛性反流病

NERD是指具有胃食管反流病的典型臨床表現(xiàn)（反酸、燒心）而在內(nèi)鏡觀察下因反流導(dǎo)致的食管黏膜病變?yōu)殛幮?，故又稱“內(nèi)鏡陰性胃食管反流病”，一項針對多種族亞洲人群基于內(nèi)鏡的前瞻性研究［4］顯示：NERD約占GERD發(fā)病率的70%，是GERD的最常見類型。燒心和反流是GRED最典型的臨床表現(xiàn)，有研究指出，通過燒心和反流癥狀對GRED進(jìn)行診斷的敏感度為30%～76%，特異度為 62%～76%［5］，質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPI）是治療 GRED 的首選藥物［6］。但PPIs對NERD的整體療效不佳甚至無效，NERD臨床癥狀嚴(yán)重且反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。同時NERD相較于普遍認(rèn)為的GRED發(fā)病機(jī)制如：抗返流屏障功能降低；食管清除功能障礙；胃排空延遲，NERD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床針對NRED尚無明確有效的治療方法。隨著對NERD研究的不斷深入，越來越的研究者逐漸認(rèn)識到食管內(nèi)臟高敏感性在NERD發(fā)病機(jī)制中可能扮演關(guān)鍵角色。

二、內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性（esophagealvisceral hypersensitivity，EVH）意味著在周圍或中央層存在食管神經(jīng)元缺陷，從而提高了對食管刺激的感知能力［7，8］。由于對功能性胃腸疾病認(rèn)識的進(jìn)步，食管內(nèi)臟高敏感反應(yīng)已引起人們的廣泛關(guān)注，逐漸被學(xué)者認(rèn)為是一種解釋NERD胃灼熱的重要病理生理機(jī)制［9，10］。EVH在臨床上被認(rèn)為是由痛覺過敏或痛覺過敏引起的。痛覺障礙是指對刺激的感知程度，而痛覺過敏是由特定刺激引起的比健康受試者更不舒服的感覺。雖然Trimble等［11］首次報道了NERD食管對機(jī)械刺激（球囊擴(kuò)張）過敏的發(fā)現(xiàn)，Rodriguez-Stanley等［12］也報道了對食管內(nèi)球囊擴(kuò)張的機(jī)械性過敏是NERD的一個特征，但Barlow等［13］認(rèn)為NERD中存在機(jī)械性超敏反應(yīng)的結(jié)論尚不清楚，因為Trimble等的診斷是在胃鏡檢查陰性的胃灼熱患者中進(jìn)行的，而胃灼熱與食管酸化有關(guān)，Rodriguez-Stanley等的實驗設(shè)計也并非完美，目前的數(shù)據(jù)支持了對化學(xué)物質(zhì)（酸）的過敏，而不是機(jī)械的刺激。國內(nèi)外學(xué)者對NERD發(fā)病機(jī)制的研究尚處于起步階段，同樣有學(xué)者認(rèn)為NERD患者在酸刺激和機(jī)械刺激及膽堿能藥物方面體現(xiàn)了較高的食管敏感性［14，15］。

三、NERD與精神心理因素

隨著對NERD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)NERD往往合并有焦慮、抑郁等精神心理癥狀，應(yīng)用焦慮和抑郁評估量表來證實精神心理因素和NERD之間存在確切相關(guān)性的實驗越來越多［16，17］。盡管尚未證實NERD和精神心理應(yīng)激因素如焦慮、抑郁之間的因果關(guān)系，但兩者之間的相關(guān)性越來越受到肯定。在NERD患者進(jìn)行抗酸治療的同時，通過對合并抑郁或焦慮的NERD患者實施人文關(guān)懷，緩解患者的壓力和焦慮情緒，實施良好的心理干預(yù)和支持，往往能起到良好的效果，并且有副作用少、醫(yī)療成本低的優(yōu)勢［18-22］。國外有學(xué)者指出，精神心理因素可加重NERD患者的癥狀及就診頻次［23］。新型抗抑郁藥物可同時提高突觸間隙的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，調(diào)節(jié)中樞痛覺傳導(dǎo)通路及提高內(nèi)臟感覺閾值，同時也有助于改善食管下段括約肌功能，有效改善精神感知異常［24-26］。盡管NERD和精神心理因素之間相關(guān)機(jī)制不明，腦-腸軸概念的提出為精神心理因素對胃腸道病理生理變化產(chǎn)生影響提供了理論依據(jù)。研究證實，在壓力應(yīng)激狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過下丘腦-垂體-腎上腺軸可以直接或間接促進(jìn)胃腸激素及甘丙肽、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)一步促使食管平滑肌功能改變，黏膜敏感度異常增高，最終導(dǎo)致燒心、反酸、胸痛等不適［26-33］。

四、NERD與降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)

降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)肽，其在外周及脊髓參與傷害性信息的傳遞及痛敏化的形成，并與P物質(zhì)（substances P）、辣椒素1型受體、血管活性腸肽、5-羥色胺、糖皮質(zhì)激素等生物活性物質(zhì)或受體在痛覺調(diào)制過程中存在相互影響。P物質(zhì)是廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽。當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放，與NK1受體結(jié)合發(fā)揮生理作用。在中樞端末梢釋放的P物質(zhì)與痛覺傳遞有關(guān)，其C-末端參與痛覺的傳遞。Mnnikes等［34］研究，首次在功能性消化不良疾病的研究中提出CGRP和SP參與消化道高敏感性發(fā)病機(jī)制。有研究證實，CGRP和SP是食管痛覺產(chǎn)生及傳導(dǎo)的兩種重要物質(zhì)。CGRP可以抑制與SP降解有關(guān)的內(nèi)肽酶，使SP的作用增加或延長，因此兩者在疼痛信息傳遞中可能存在協(xié)同作用。牛小平等［35］通過測定NERD組及健康對照組血清CGRP和SP的含量并與GerdQ評分進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)NERD患者血清CGRP和SP表達(dá)水平明顯高于正常對照組；且CGRP和SP表達(dá)與GerdQ評分呈正相關(guān)。因此推測CGRP和SP可能在NERD內(nèi)臟高敏的發(fā)病機(jī)制起重要作用。此外，通過對NERD和正常組之間食管黏膜CGRP和SP含量對比分析的研究發(fā)現(xiàn)［35，36］，NERD患者食管黏膜中CGRP和SP的含量和正常人組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們有理由推測CGRP和SP在食管黏膜中的過度表達(dá)可能和NERD患者內(nèi)臟超敏感性有關(guān)。

五、NERD與酸敏離子通道

酸敏離子通道（acid sensitive ion channels，ASICs）在背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)，并廣泛分布于腦內(nèi)［9］。ASICs已成為疼痛通路中的重要分子。它們是由細(xì)胞外質(zhì)子激活的不依賴電壓的去極化鈉通道。ASIC家族由幾個子單元組成，它們需要關(guān)聯(lián)到同型或雜型三聚體中，才能形成一個功能通道。ASIC1和ASIC 3亞型在感覺神經(jīng)元中尤為重要。有數(shù)據(jù)［37］表明，這些通道在人類疼痛中起著重要作用。ASIC 3在食管感覺神經(jīng)元及多種組織中高度表達(dá)［10］。ASIC3在食管內(nèi)臟超敏感性中起重要作用，其機(jī)制主要是為H+調(diào)節(jié)和炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)，ASIC3有把酸性環(huán)境和炎癥介質(zhì)的影響轉(zhuǎn)化為具體的痛覺敏感的作用［38］。NERD患者食管黏膜和背根神經(jīng)節(jié)中的ASIC3表達(dá)同時上調(diào)，ASIC3被H+激活后可產(chǎn)生快速失活和穩(wěn)態(tài)失活的雙相電流?？焖偈Щ铍娏骶哂蟹雀摺⒈l(fā)性強(qiáng)的特點，致使食管黏膜的局部組織發(fā)生電生理紊亂，相應(yīng)的異常電荷傳導(dǎo)刺激感覺神經(jīng)末梢進(jìn)而造成疼痛不適。研究［39］證實，5-羥色胺、花生四烯酸、緩激肽等多種炎癥介質(zhì)在NERD患者的食管組織中存在，并促進(jìn)ASIC3的轉(zhuǎn)錄。NERD患者產(chǎn)生燒心、胸痛等不適癥狀和ASIC3的表達(dá)有明顯的相關(guān)性。

六、NERD與食管上皮細(xì)胞間距增寬

在顯微鏡下觀察NERD患者的食管黏膜發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞間隙增寬（Dilated intercellular spaces，DIS）等一系列超微結(jié)構(gòu)的改變［40］。國內(nèi)學(xué)者劉貝妮等［41］首次通過無創(chuàng)和操作簡單的實驗探討NERD患者的食管阻抗基線與酸暴露、上皮細(xì)胞間隙之間的觀察，他們研究發(fā)現(xiàn)NERD患者食管阻抗基線降低與酸暴露、上皮細(xì)胞間隙增寬有相關(guān)性，阻抗監(jiān)測可用于評估食管黏膜完整性。Chu等42］使用共聚焦激光顯微內(nèi)鏡下測量食管上皮細(xì)胞間隙，發(fā)現(xiàn)NERD組ASICs明顯大于對照組。有研究指出，不管酸暴露或堿暴露均可增加食管黏膜的細(xì)胞間隙。隨著DIS等食管黏膜超微結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)入并停留在食管黏膜下細(xì)胞間隙的H＋增多，使得原本不會引起癥狀的弱酸反流也可產(chǎn)生燒心、胸痛等典型的反流癥狀，同時H＋在食管黏膜的異常堆積也使局部炎癥因子增多炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，共同引起食管黏膜的內(nèi)臟高敏感性。

七、NERD與炎癥因子

IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α均為重要的炎癥介質(zhì)，蛋白酶激活受體-2、環(huán)氧合酶-2等高敏感直接相關(guān)的指標(biāo)均在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。目前的研究也關(guān)注到了炎癥因子在GERD發(fā)病機(jī)制所起的作用。楊梅［43］在通過對比正常人和GERD患者血清炎癥因子含量差異的研究中發(fā)現(xiàn)，包括NERD在內(nèi)所有分型血清中的IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯高于正常人組，血清中和炎癥密切相關(guān)的蛋白酶激活受體-2、環(huán)氧合酶-2同樣在所有分型中濃度高于正常組。劉貝妮［44］在她的博士研究課題中發(fā)現(xiàn)NERD組和健康志愿者組基底層細(xì)胞增生檢出率分別為84.7%和30.0%，上皮細(xì)胞氣球樣變分別為76.3%和5.0%，炎性細(xì)胞浸潤分別為35.6%和10.0%。且蛋白酶激活受體-2的表達(dá)顯著高于對照組，DIS與蛋白酶激活受體-2的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。因此，炎癥因子以及高敏感指標(biāo)的活化同樣參與到了NERD的發(fā)病機(jī)制中。

NERD是胃食管反流病最重要的分型，發(fā)病率也越來越高，不僅嚴(yán)重影響患者的生活，也給經(jīng)濟(jì)社會帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。然而，人們對其發(fā)病機(jī)制并不完全了解，國內(nèi)外尚無明確一致的解釋（圖1）。隨著對NERD研究的不斷深入，內(nèi)臟高敏感性逐漸成為研究者們關(guān)注的熱點，并有望成為NERD最重要的病理生理發(fā)病機(jī)制。

圖1 GERD發(fā)病的機(jī)制