魏小亮，張玉莉，李學(xué)彩，李文強(qiáng)

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西咸陽 712000；3.陜西步長制藥有限公司，陜西咸陽 712000；4.通化谷紅制藥有限公司，吉林通化 134000）

鹽酸法舒地爾注射液為無色澄明液體，是新一代拮抗鈣離子的血管擴(kuò)張劑，為異喹啉磺胺類衍生物[1]，可舒張血管平滑肌、擴(kuò)張血管，臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥可用于治療急性缺血性中風(fēng)、腦血管病和心絞痛后遺癥[2]。本研究結(jié)合鹽酸法舒地爾注射液的特征，對其處方和制備工藝進(jìn)行篩選，優(yōu)化出最佳的處方工藝，并且通過穩(wěn)定性試驗(yàn)為工業(yè)化生產(chǎn)提供基礎(chǔ)。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

雜質(zhì)對照品、鹽酸法舒地爾對照品（中國食品藥品檢定研究院）；鹽酸法舒地爾（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)）；鹽酸、氫氧化鈉（湖南爾康制藥股份有限公司）、氯化鈉（江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司）；甲醇（HPLC）、磷酸二氫銨（AR）、磷酸（AR）、水（純化水）。

1.2 儀器

DSX-280B壓力蒸汽滅菌器（上海申安醫(yī)療器械）；CP64電子天平（奧豪斯）；LC-16高效液相色譜儀（日本島津）；RF-1安瓿熔封機(jī)（長沙益廣制藥機(jī)械）等。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸法舒地爾注射液的制備

于燒杯中加入注射用水800 mL，氯化鈉8.0 g，鹽酸法舒地爾15.0 g，溶解后用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5.0～6.5，加注射用水至1 L，混勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝于2 mL棕色安瓿中，熔封。熱壓蒸汽121 ℃滅菌15 min。

2.2 鹽酸法舒地爾注射液含量及有關(guān)物質(zhì)的測定[3]

2.2.1 色譜條件

色譜條件及系統(tǒng)適用性色譜柱：Platisil C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：0.1 mol/L磷酸二氫銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5）-甲醇（70∶30）；檢測波長：275 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。在該色譜條件下鹽酸法舒地爾與相鄰雜質(zhì)峰的分離度大于1.5，理論塔板數(shù)按鹽酸法舒地爾計(jì)在3 000以上。

2.2.2 溶液的配制

2.2.2.1 有關(guān)物質(zhì)測定

精密量取鹽酸法舒地爾注射液2 mL，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容至刻度，搖勻，作為有關(guān)物質(zhì)儲(chǔ)備溶液；精密量取1.0 mL儲(chǔ)備液，置于10 mL量瓶，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試溶液；精密量取供試溶液1.0 mL，置于100 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為有關(guān)物質(zhì)測定對照溶液。

2.2.2.2 含量測定

精密量取“2.1”項(xiàng)下的供試溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為含量測定供試溶液。精密稱取鹽酸法舒地爾對照品10.0 mg，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解并定容至刻度，搖勻，作為對照儲(chǔ)備溶液。精密量取對照儲(chǔ)備液0.3 mL，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，作為含量測定對照溶液。

2.3 輔料用量篩選

滲透壓為注射劑中重要的指標(biāo)，而調(diào)節(jié)鹽酸法舒地爾注射液中滲透壓的輔料為氯化鈉，故對其用量進(jìn)行篩選。在1 000 mL的注射用水中加入15 g鹽酸法舒地爾，再分別加入不同量的氯化鈉，然后對其滲透壓進(jìn)行測定，結(jié)果見表1。注射劑最佳的滲透壓范圍為280～320 mOsm/kg[4]，故氯化鈉最佳用量選擇8 g。

表1 氯化鈉用量篩選

2.4 pH值的篩選

分別用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.7、5.0、5.3、5.6、6.0、6.3、6.5和6.8，分別灌入2 mL安瓿瓶中，熔封，經(jīng)121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min后，冷卻，觀察樣品性狀，測定其含量、有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果表明，鹽酸法舒地爾注射液在pH 5.0～6.5的范圍內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性，結(jié)果見表2。

表2 pH值對樣品的影響

2.5 滅菌工藝的篩選

參照“2.1”項(xiàng)下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，灌裝于2 mL安瓿瓶中，進(jìn)行高溫滅菌考察，結(jié)果見表3。由表3可知，兩種滅菌條件樣品的性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量均無明顯差異，考慮到無菌保證水平，故選擇121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min的過度殺滅法作為本品的滅菌方法。

表3 滅菌溫度、滅菌時(shí)間對樣品的影響

2.6 不同種類包材的篩選研究

鹽酸法舒地爾對光不穩(wěn)定[5]，故有必要進(jìn)行不同種類包材的篩選研究。參照“2.1”項(xiàng)下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，一部分用無色透明安瓿瓶包裝，另一部分用棕色安瓿瓶包裝，通過光照試驗(yàn)篩選最佳的包材，結(jié)果見表4。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，用棕色安瓿瓶包裝的樣品穩(wěn)定性明顯優(yōu)于用無色透明安瓿瓶包裝的樣品，故包材選擇棕色安瓿瓶。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

長期（25 ℃）放置后，檢測鹽酸法舒地爾注射液的穩(wěn)定性（表5）。結(jié)果顯示，鹽酸法舒地爾注射液室溫長期放置12個(gè)月，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化。

表4 不同包材對樣品的影響

表5 鹽酸法舒地爾注射液長期試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（n=3）

儲(chǔ)存時(shí)間批號pH性狀含量/%有關(guān)物質(zhì)/%滲透壓/（mOsm/kg）0個(gè)月1707016.10無色澄明液體100.210.12290 1707026.20無色澄明液體99.980.13289 1707036.15無色澄明液體99.920.10286 12個(gè)月1707016.11無色澄明液體99.890.15287 1707026.15無色澄明液體99.930.16288 1707036.13無色澄明液體99.890.18290

3 結(jié)論

本研究考察了鹽酸法舒地爾注射的處方和制備工藝，并對其長期穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，所研制的鹽酸法舒地爾注射處方合理，工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定。通過對處方中pH值的研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸法舒地爾注射pH值在5.0～6.5時(shí)均較穩(wěn)定，因此將本品的pH值控制范圍確定為5.0～6.5，氯化鈉用量為0.8%，包材采用棕色安瓿瓶，滅菌工藝采用121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min。