孫江陽，孔曉宇，肖朝文，蔡常春，鄭小林

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院 肝膽胰外科，湖北 武漢 430014）

IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）是IgG4相關性疾病膽管受累的表現，多為老年男性患者，主要表現為梗阻性黃疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清IgG4升高及膽管大量IgG4陽性細胞浸潤。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院于2015年7月期間斷收治2例誤診為膽管癌的IgG4相關性硬化性膽管炎患者，現回顧其臨床資料并復習相關文獻，報道如下。

病例

例1，患者女，57歲，因“間斷上腹部脹痛不適3月”于2015年7月30日入住消化內科。?？企w檢：皮膚鞏膜無明顯黃染，腹平軟，右上腹輕微壓痛。2010年有開腹膽囊切除手術史。入院生化檢查：γ-GGT 79.2 U/L，AST 60.1 U/L，ALT 80.2 U/L，TBil 40.8 μmol/L，I-Bil 18.6 μmol/L，D-Bil 22.2 μmol/L。腫瘤標志物AFP、CA125及CA19-9正常范圍。腹部增強CT、MRI檢查均示肝門區(qū)膽管管壁增厚，管腔狹窄，伴肝內膽管廣泛擴張（圖1）。進一步行ERCP檢查并膽道取材活檢，ERCP考慮肝門部膽管狹窄（惡性可能性大）?；顧z結果提示：膽管黏膜組織呈中度慢性炎伴水腫及出血，其間夾雜少許破碎腺體，僅見個別腺體輕度異型。因早期肝門部膽管癌不能排除，轉入我科，于2015年8月24日行剖腹探查，術中見肝門膽管壁明顯增厚、質硬，管腔明顯狹窄，肝十二指腸韌帶內可見多枚質中淋巴結，遂將肝外膽管狹窄段與淋巴結送快速病檢，回報膽管慢性炎癥，遂整形肝門膽管為一個開口約1.5 cm的膽管盆，行膽腸Roux-en-Y吻合，并留置膽腸支撐外引流管2根。術后病理檢查：肝門膽管遠端切緣及肝門膽管組織呈慢性炎癥改變，管壁明顯增厚，淋巴細胞浸潤顯著（圖2A），小血管增生，局灶膽管上皮稍增生。免疫組化：CD3（+）、CD20（+），CD138、mum-1散在（+），κ、λ標記不佳，IgG4＜50/HPF（圖2B）。

但此患者術后恢復過程很不順利，術后2周出現間斷寒戰(zhàn)高熱，體溫最高可達40 ℃。依據引流液培養(yǎng)結果調整抗感染藥物，但發(fā)熱仍反復。術后1個月時行MRI復查發(fā)現肝臟右后葉膽管近端狹窄并遠端擴張，管周低密度病變，考慮炎癥，行PTCD置管引流處理，患者發(fā)熱癥狀控制帶管出院。術后4個月患者再次出現畏寒高熱，MRI示左側肝內膽管擴張，再次行PTCD置管引流處理，病情穩(wěn)定后帶管出院。門診定期復查，患者仍有間斷發(fā)熱，每次均給予抗感染，開放各引流管處理，發(fā)熱可緩解。后患者外院行IgG4定量檢測結果為5.21 g/L，綜合相關資料診斷為IgG4相關性硬化性膽管炎。于患者未發(fā)熱期間口服激素實驗性治療，并逐步夾閉各PTCD引流管觀察，后患者于2017年7月開始逐個拔除引流管，隨訪至今無發(fā)熱黃疸出現。

圖1 病例1的腹部MRCP與CT圖

圖2 病例1術后病理檢查（HE，×100）和免疫組化分析（×200）

例2，患者女，51歲，2017年6月30日因“全身皮膚鞏膜黃染伴瘙癢、納差消瘦一個月”入院。既往有高血壓病2年，近期發(fā)現血糖升高。?？企w檢：皮膚鞏膜明顯黃染，皮膚可見多處抓痕，淺表淋巴結未觸及明顯腫大。腹部無隆起，腹肌柔軟，肝肋緣下未觸及，右上腹部深壓患者覺不適，Murphy征（-），肝區(qū)無明顯叩痛。血生化：T-Bil 178.9 μmol/L，D-Bil 116.7 μmol/L，I-Bil 61.0 μmol/L，ALT 57.0 U/L，AST 67.0 U/L，γ-GGT 51.0 U/L，ALP 146.0 U/L，TBA 110.9 μmol/L，ALB 33.6 g/L。腫瘤標志物：AFP、CEA、CA 125及CA 19-9均正常范圍。肝病自身抗體檢測：抗核抗體陰性；肝細胞溶質抗原I型測定陰性；抗可溶性肝抗原抗體測定陰性；抗線粒抗體II型測定陰性；抗肝腎微粒體抗體測定陰性。2017年6月30日腹部增強CT：（1）胰頭飽滿，強化不均，伴十二指腸局限性結節(jié)樣增厚，占位性病變待排除；膽總管下段梗阻；膽道系統擴張。（2）膽囊壁異常增厚，考慮慢性炎癥或腺肌病可能，肝內小囊腫（圖3）。在完善檢查等待手術過程中，給予護肝治療（乙酰半胱氨酸+丁二磺腺苷蛋氨酸），于2017年7月3日復查肝功能示TBil 138.1 μmol/L，D-Bil 92.1 μmol/L，I-Bil 45.1 μmol/L，ALT 65.0 U/L，AST 66.0 U/L，γ-GGT 44.0 U/L，ALP 131.0 U/L，TBA 40.5 μmol/L，均較入院時明顯下降，不符合膽管癌的黃疸變化趨勢。鑒于此，建議患者外院行IgG4的定量檢查，結果為7.77 g/L，且IgG4/IgG＞50%。進一步行ERCP檢查見受累狹窄的膽總管邊緣光滑，均勻逐漸狹窄，故臨床診斷考慮為IgG4相關的胰腺炎及硬化性膽管炎，及時終止原計劃的手術安排，給予激素口服治療，后患者黃疸逐漸消退，肝功能逐步恢復正常出院，隨訪未見復發(fā)。

討論

圖3 病例2的腹部MRCP與CT圖

膽管癌（cholangiocarcinoma，CC）是指來源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其發(fā)生率占原發(fā)性肝膽惡性腫瘤比例的10%[1]。目前，外科手術切除是唯一有效的治療手段[2]。半個多世紀以來，隨著基礎研究的深入，對CC疾病進程、病理生理及腫瘤生物學的認識不斷提高[3]，但是，仍然只有25%的初診患者有手術切除機會，術后5年生存率僅11%～42%[4]。IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一類首次由日本學者引入概念，近年來逐漸被國際醫(yī)學界廣泛認可，并于2010年正式命名的免疫性疾病。肝膽胰腺也是IgG4相關性疾病最常累及的器官[5]，其主要病理學特征為淋巴漿細胞性炎癥及大量IgG4陽性漿細胞浸潤，但該疾病對激素治療多反應良好。因此，術前需鑒別診斷IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）與CC有助于避免不必要的手術。但由于IgG4-SC患者的影像學表現常常與原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）或CC表現相似[6]，術前明確診斷常常存在困難[7]?；仡櫹嚓P文獻[8-10]可發(fā)現，將IgG4-SC誤診為膽管癌者并不少見，多數為術后病理證實。在沒有充分診斷依據的情況下，肝膽外科醫(yī)師對于不能排除惡性膽道梗阻的患者很難作出激素藥物治療觀察的方案。但誤診為膽管癌的患者，將經歷不必要的手術治療，會給患者帶來極大的身體及精神傷害。如病例1中的患者，臨床檢查結果并不能確定為膽管癌，但當時我們科室對IgG4-SC了解還非常少，且考慮到膽管癌的遠期效果差，和家屬充分溝通后，家屬選擇手術探查方案。而術中我們發(fā)現膽管質地偏硬且增厚明顯，無法局部取材，只能切除病變后行膽腸吻合，但術后患者出現反復膽道感染，經過多次住院抗感染、行PTCD處理，帶管2年余才逐步拔除膽道引流管，患者身心及家庭均承受了巨大的痛苦和折磨。

2012年制定的IgG4-SC診斷標準[11]中，指出IgG4免疫組化對明確IgG4-SC診斷意義重大，但在臨床上行膽管病理活檢往往比較困難。因此，對于梗阻性黃疸患者，臨床醫(yī)師應充分重視患者的影像學資料分析和血清學IgG4的檢查結果。膽管癌的典型CT表現為：肝內部分膽道擴張、管周不規(guī)則增厚、管腔內占位和（或）腫瘤直接擴散到肝及鄰近血管，增強CT掃描顯示膽管周邊有向心性增強的環(huán)形強化，門脈期見輕度強化的膽管壁且延遲期腫塊持續(xù)強化。管腔占位、膽管擴張與不擴張之間的轉換突然是診斷的關鍵點[12]。而IgG4-SC的CT表現多為：肝內外膽管的彌漫性或局限性狹窄，膽總管遠端最常受累（約占90%），其診斷關鍵點為受累膽管的管壁增厚較均勻，邊界清晰，增強CT掃描顯示動脈晚期強化，延遲期均勻強化，無血管受累[13]。

另外，ERCP被認為是診斷硬化性膽管炎的重要手段，ERCP檢查多顯示硬化性膽管炎受累膽管壁邊緣光滑，管腔逐漸、勻稱的狹窄。本文中的病例2即符合以上典型描述。因此，當診斷膽管癌證據不充分時，ERCP應作為常規(guī)檢查手段。同時，血清中的腫瘤標記物如CA19-9、CEA明顯升高對膽管癌的診斷具有重要的價值[14]，如本研究兩位患者CEA、CA19-9均無明顯升高。雖然CC和IgG4-SC存在上述諸多不同，但在臨床實踐中，患者的表現常錯綜復雜，往往難以鑒別。因此，詳細詢問病史，完善生化檢查，聯合應用不同影像學檢查手段及充分閱片，可以優(yōu)勢互補，能一定程度提高兩種疾病的診斷準確率。

綜上所述，對于梗阻性黃疸患者，影像資料未見明顯腫瘤占位改變時，無論男女均要考慮IgG4-SC的可能，應常規(guī)行ERCP及IgG4的相關檢測。盡管單獨IgG4升高并不能獨立診斷IgG4-SC，但有學者認為IgG4水平達正常上限4倍時可基本排除原發(fā)性硬化性膽管炎及膽管癌[15]。當患者臨床特點符合IgG4-SC，但缺乏組織病理學檢查結果，在嚴格定期隨訪的情況下，可通過觀察糖皮質激素治療反應來輔助診斷[16-17]。