高昱，王子涵，高菲，張燁，吳世福，田月潔，丁長玲

(1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東 濱州 256603；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濱州256603；3.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟(jì)南 250014)

藥疹又稱藥物性皮炎,是指以任何途徑進(jìn)入機(jī)體的藥物所引起的皮膚和(或)黏膜損害的藥物不良事件(ADE)，是臨床常見病，多數(shù)情況下及時停用可疑藥物并給予適當(dāng)治療可很快痊愈。因藥疹住院的患者往往損害重、病程較長，并且地域差異明顯。為更好地研究因藥疹住院的患者引發(fā)的致敏藥物、潛伏期、藥疹類型、系統(tǒng)損害等規(guī)律和特點以及藥疹的治療，現(xiàn)對我院皮膚科近9年154例住院藥疹患者進(jìn)行回顧性分析，以更好地為臨床提供參考。

1 研究對象

2011年1月1日至2018年6月30日在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科住院藥疹患者154例。

2 診斷分型標(biāo)準(zhǔn)

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]根據(jù)病史及臨床癥狀，①發(fā)疹前有明確用藥史；②有一定潛伏期(首次用藥至皮疹出現(xiàn)所經(jīng)歷的時間)；③停用致敏藥物后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)或消退；④排除有相似皮損的其他皮膚病，如麻疹、猩紅熱、二期梅毒等發(fā)疹性感染性疾病。

2.2 分型標(biāo)準(zhǔn)[1-3]按疹型及疾病嚴(yán)重程度分為輕型藥疹和重型藥疹。①輕型藥疹主要包括：固定性藥疹、發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹等。②重型藥疹包括：重癥多形紅斑(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)、紅皮病型藥疹(EDE，也稱剝脫性皮炎型藥疹)及藥物超敏反應(yīng)綜合征(DHS)。

3 研究對象與方法

收集皮膚科2011年 1 月1日至 2018年6月30日住院藥疹患者的性別、年齡、原患疾病、致敏藥物、潛伏期、藥疹類型、糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)日均用量、住院天數(shù)及轉(zhuǎn)歸。

統(tǒng)計學(xué)處理：數(shù)據(jù)分析應(yīng)用Excel 2010和SPSS 16.0進(jìn)行處理。兩組之間的統(tǒng)計學(xué)分析使用t檢驗，兩組以上的組間統(tǒng)計分析使用單因素方差分析 (ANOVA)。分類變量以百分比表示，組間統(tǒng)計學(xué)差異采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 住院病例數(shù)及比例 符合條件的住院藥疹患者154例，占同期皮膚科病區(qū)住院患者總數(shù)的7.1%。

4.2 年齡、性別 154例藥疹患者年齡范圍在1～87歲，平均42.24歲。其中男67例，女87例，男∶女=1∶1.3，結(jié)果見圖1。

圖1 154例藥疹患者年齡分布

輕型藥疹患者平均年齡40.98歲，重型藥疹患者平均年齡46.08歲。重型藥疹患者的平均年齡高于非重型藥疹患者(t=3.675，P<0.05)。

4.3 既往藥物過敏史 154例藥疹患者中既往有藥物過敏史者36例(23.4%)。而同時期皮膚科病房共收治住院患者2 169例，有藥物過敏史者336例(15.5%)。二者相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

4.4 原患疾病 154例患者中感染性疾病84例(54.54%)，其中上呼吸道感染占比最高(62例，40.26%)；各種疼痛的患者20例(牙痛7例、頭痛5例，腰痛3例，三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛各2例，上肢痛1例)；癲癇者8例；其他疾病還有便秘、腹瀉、精神疾病、心臟疾病、腦血管疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、胃潰瘍、外傷、婦產(chǎn)科術(shù)后、鼻炎、頸椎病、腰椎病各1～5例不等。

感染性疾病患者主要應(yīng)用了抗生素(54例)、解熱鎮(zhèn)痛藥(27例)，還有5例帶狀皰疹患者應(yīng)用了卡馬西平。原發(fā)病為疼痛的患者主要應(yīng)用了解熱鎮(zhèn)痛藥(9例)、卡馬西平(6例)、抗生素(3例)、中成藥(2例)。原發(fā)病為癲癇者應(yīng)用了卡馬西平(4例)、苯妥英鈉(2例)。

4.5 病因藥物 154 例藥疹患者中，單一用藥115例(74.7%)，混合用藥39例(25.3%)?；旌嫌盟幓颊咧新?lián)合應(yīng)用中成藥者20例，有23例患者使用了抗生素，2種抗生素聯(lián)用者7例。

115例單一用藥患者中有54例應(yīng)用了抗生素，其中應(yīng)用β內(nèi)酰胺類藥物者33例(阿莫西林14例，頭孢類12例，青霉素4例)，喹諾酮類4例(左氧氟沙星3例，莫西沙星1例)，林可霉素3例，硝基咪唑類3例(奧硝唑2例，甲硝唑1例)，大環(huán)內(nèi)酯類1例(阿奇霉素)，藥名不詳者10例。共有30例患者應(yīng)用了解熱鎮(zhèn)痛藥，其中應(yīng)用對乙酰氨基酚者20例，雙氯芬酸鈉3例，氨酚烷胺、布洛芬各2例，氨基比林、塞來西布、“止痛藥”各1例。19例應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥的患者中，應(yīng)用卡馬西平者11例，苯妥英鈉3例，5例患者應(yīng)用了抗抑郁藥(利培酮1例，另外4例藥品名稱不詳)。9例患者應(yīng)用了中成藥，為血塞通注射液、血栓通注射液各3例，黃連上清丸1例，藥品名稱不詳者2例。另有3例患者分別應(yīng)用了血清制劑、酚酞片、降壓藥(藥品名稱不詳)。

4.6 潛伏期 患者的平均潛伏期為5.56 d。輕型藥疹潛伏期2 h～30 d，平均5.16 d；重型藥疹潛伏期1～60 d，平均6.76 d，長于輕型藥疹(t=4.98，P<0.05)。抗癲癇藥潛伏期最長，其次是中成藥。解熱鎮(zhèn)痛藥及β內(nèi)酰胺類藥物潛伏期相對較短(見表1)。多數(shù)患者不能準(zhǔn)確提供本次發(fā)病是初次用藥還是再次用藥。

既往有藥物過敏史的36例患者，平均潛伏期為2.98 d；無藥物過敏史的118例患者，平均潛伏期為6.37 d。有藥物過敏史者潛伏期較無藥物過敏史者潛伏期短(P<0.01)。

表1 115例單一用藥患者藥疹潛伏期

4.7 藥疹類型 154例患者中輕型藥疹116例(75.3%)，重型藥疹38例(24.7%)。

116例輕型藥疹中，發(fā)疹型59例(38.3%)，多形紅斑型23例(14.9%)，蕁麻疹型22例(16.2%)，固定型9例(5.8%)。38例重型藥疹中，SJS 12例(7.8%)，紅皮病型10例(6.5%)，AGEP 8例(5.2%)，DHS 7例(4.5%)，TEN 1例(0.6%)。結(jié)果見圖2。

圖2 154例患者藥疹的類型分布

115例單一用藥患者輕、重型藥疹的病因藥物類別及主要病因藥物見表2～3。

表2 115例單一用藥患者輕、重型藥疹的病因藥物類別(例)

表3 115例單一用藥患者輕、重型藥疹的主要病因藥物(例)

4.8 發(fā)熱與系統(tǒng)損害/癥狀情況 各型藥疹出現(xiàn)發(fā)熱及系統(tǒng)損害的比例以重型藥疹及多型紅斑型藥疹(28例)最高，其余依次為發(fā)疹型藥疹(15例)、蕁麻疹型(11例)。發(fā)熱最為常見，系統(tǒng)損害/癥狀主要是肝功損害、腎功損害、腹痛、胸悶(見表4)。

表4 藥疹患者發(fā)熱及系統(tǒng)損害情況[例(%)]

4.9 治療與轉(zhuǎn)歸 按照藥疹治療的臨床路徑，患者入院后均停用致敏藥物，有139例(90.3%)患者應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素治療。激素使用劑量、療程及平均住院日最長的為重型藥疹，其次為發(fā)疹型藥疹和蕁麻疹型藥疹。見圖3、4。有5例重癥藥疹患者聯(lián)合應(yīng)用了靜脈用免疫球蛋白沖擊治療，全部患者隨訪到135例，皆痊愈，未留后遺癥。

圖3 139例藥診患者日均激素用量

圖4 139例藥疹患者糖皮質(zhì)激素使用療程及平均住院日

5 討論

5.1 藥疹與患者年齡、性別的關(guān)系 藥疹在各年齡段均可發(fā)生，其中40～59歲年齡組占比最高。國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更容易發(fā)生藥疹，而且女性發(fā)生ADR的危險性是男性的1.6倍[4]。本研究中男女藥疹患者的性別比例為1∶1.3，也顯示女性占比高于男性，有學(xué)者推測可能與男性與女性具有不同的藥物代謝過程、免疫及性激素有關(guān)[5]。

5.2 藥疹與原發(fā)疾病 原發(fā)疾病即應(yīng)用病因藥物的疾病。本資料中154例藥疹患者原發(fā)病為感染相關(guān)的患者84例(54.54%)，主要為上呼吸道感染、扁桃體炎，其次有肺炎、肺膿腫、丹毒、腹瀉、闌尾炎、盆腔炎、中耳炎等。這些疾病直接導(dǎo)致患者應(yīng)用了抗生素，而感染本身很可能也是誘發(fā)藥疹的危險因素。感染等環(huán)境因素可直接影響機(jī)體對治療藥物的反應(yīng)或改變藥物相關(guān)抗原變?yōu)槊庖咴裕@在藥疹的發(fā)病中有重要意義[6]。在藥疹發(fā)生、發(fā)展及治療的過程中并發(fā)或繼發(fā)的感染對藥疹疾病過程也可以產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。Chopra等[5]研究病毒介導(dǎo)的免疫失調(diào)，提出EB、HHV-6、丙肝病毒是藥疹的觸發(fā)因素，病毒與免疫系統(tǒng)之間相互作用可作為疾病發(fā)病的加速因子，針對這些病毒感染的免疫反應(yīng)，不但幫助消除病毒而且為藥疹的發(fā)生或發(fā)展創(chuàng)造有利的條件。本研究回顧性資料中有1例10歲女童，因腹痛、腹瀉于村診所應(yīng)用口服藥物2種及肌注藥物2種(具體藥物名稱及用量不詳)，8 d后出現(xiàn)高熱，9 d后雙眼球結(jié)膜、咽部、會陰部、肛周發(fā)生紅斑伴癢、糜爛。面部、軀干發(fā)生廣泛鮮紅色斑疹、水皰，并松解、糜爛，以TEN收入院。入院后先后2次激素沖擊治療，療效不佳，發(fā)現(xiàn)患者雙肺聞及廣泛干濕啰音，肺部CT示雙肺云霧狀陰影，考慮肺部真菌感染。加用伏立康唑200 mg bid口服，患兒體溫和呼吸道癥狀迅速緩解，同時皮膚粘膜癥狀改善。因此在藥疹病程中對原發(fā)感染及繼發(fā)感染的有效治療及防范對藥疹的進(jìn)程及轉(zhuǎn)歸有重要影響。

5.3 藥疹與潛伏期 本研究中發(fā)現(xiàn)藥疹的潛伏期跨度很大，輕型藥疹潛伏期2 h～30 d，平均5.16 d；重型藥疹的潛伏期多較長，可達(dá)3周～2月。輕型藥疹中潛伏期最長的類型為多形紅斑型，其余依次為發(fā)疹型、蕁麻疹型、固定型藥疹。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥的平均潛伏期長于其他種類藥物。

5.4 藥疹與病因藥物

5.4.1 西藥 抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥是前三位的病因藥物，這與國內(nèi)外以往的研究一致。β內(nèi)酰胺類、對乙酰氨基酚、卡馬西平為其代表藥物，占比最高。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥導(dǎo)致的藥疹具有潛伏期長、致死率高的特點，常與重型藥疹相關(guān)，臨床應(yīng)用中需要醫(yī)護(hù)藥學(xué)人員高度重視。本研究回顧性資料中單一應(yīng)用卡馬西平或苯妥英鈉的患者共14例，平均潛伏期13.7 d，最長者為60 d(苯妥英鈉)。其中10例患者同時有發(fā)熱和/或肝腎功能損害。導(dǎo)致了多形紅斑型3例，發(fā)疹型3例，固定型2例，SJS 2例，DHS2例，AGEP1例，蕁麻疹型1例，是需要引起臨床提高警惕的藥物品種。國內(nèi)付曉丹等[7-8]回顧了上海華山醫(yī)院皮膚科住院藥疹資料，發(fā)現(xiàn)卡馬西平和別嘌呤醇同為重癥藥疹的首要病因藥物，但本研究中無別嘌呤醇應(yīng)用患者。

5.4.2 中成藥 單一用藥患者中有9例單獨(dú)應(yīng)用了中成藥。混合用藥患者中20例應(yīng)用了中成藥，主要為血塞通注射液、血栓通注射液、炎琥寧注射液、黃連上清丸、復(fù)方大青葉片、VC銀翹片。有些中藥制劑因其本身毒性導(dǎo)致藥疹，如含烏頭堿類的中藥；中藥中含有多種成分本身即為大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等，既具有免疫原性又具有免疫反應(yīng)性；中藥制劑中的輔助劑、添加劑(如聚山梨酯)可以誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)；中藥提取物的輸液劑提純問題、中藥制劑本身的質(zhì)量安全(如微生物污染)等都是導(dǎo)致藥疹的危險因素[9]。有報道發(fā)生不良反應(yīng)的概率和程度與中成藥用藥劑量、濃度相關(guān)。因研究數(shù)據(jù)有限，未能有此類有價值的發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)中藥可以引起各種藥疹類型。

5.5 藥疹類型 臨床中輕型藥疹病例數(shù)明顯多于重型藥疹。輕型藥疹最常見的藥疹類型為發(fā)疹型藥疹，其次為蕁麻疹型與多型紅斑型。重型藥疹中最常見的藥疹類型為SJS，其次為AGEP、DHS、TEN。輕型藥疹的最常見病因藥物是抗生素(51.8%)，其次是解熱鎮(zhèn)痛藥(24.1%)、鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥(14.5%)。而在重型藥疹，這三類病因藥物的比重有所變化，后二類藥物的比重明顯升高(解熱鎮(zhèn)痛藥31.3%、鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥21.9%)。中成藥在輕型、重型藥疹都是位列第四位的病因藥物種類。

本研究中輕型藥疹中出現(xiàn)發(fā)熱者為28.4%，肝功損害者18.1%。而重型藥疹出現(xiàn)發(fā)熱者達(dá)60.5%，肝功損害者28.9%，腎損害者5.3%，需要更大的糖皮質(zhì)激素用量、更長的療程，部分患者病情危重，還需要聯(lián)合應(yīng)用靜脈用免疫球蛋白。

6 結(jié)論

皮膚科住院的藥疹患者見于各年齡段，女性占比高于男性?？股亍⒔鉄徭?zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥是前三位的病因藥物種類，β內(nèi)酰胺類、對乙酰氨基酚、卡馬西平為其代表性藥物，中成藥為第四位的病因藥物種類。重型藥疹的病因藥物中解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥占比增大，潛伏期更長，合并發(fā)熱及系統(tǒng)損害更多見。有藥物過敏史者潛伏期較無藥物過敏史者潛伏期短，感染對藥疹的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有一定影響。重型藥疹患者激素使用劑量、療程及平均住院日最長，其次為發(fā)疹型藥疹和蕁麻疹型藥疹患者。