饒明月，文慶蓮，林盛，張建文，劉巧俐，任培蓉，吳敬波

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 的發(fā)病率高，起病隱匿，常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且預(yù)后較差[1-2]。對(duì)于晚期NSCLC患者，臨床上一般盡可能選擇靶向治療、化療、轉(zhuǎn)移灶姑息放療等方法相結(jié)合的綜合治療[3]。對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，既往臨床上常在一線放化療失敗后選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)靶向治療作為挽救治療手段；靶向治療耐藥后，部分患者會(huì)再次接受放化療。這種以放化療為主的傳統(tǒng)序貫治療模式可被總結(jié)為放化療-靶向-放化療模式。然而，患者通常難以耐受這種治療模式下的放化療副作用，致使治療計(jì)劃中斷，影響療效。

目前，以厄洛替尼或吉非替尼為代表的第一代EGFR-TKI可作為EGFR基因突變型晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[4-9]。研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)放化療相比，EGFR-TKI的療效更佳，且治療相關(guān)副作用也更為輕微[9-11]。然而，EGFR-TKI也不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥，解決其耐藥問(wèn)題的研究亦在開(kāi)展。研究報(bào)道[11-13]，最初治療NSCLC有效的EGFR-TKI藥物發(fā)生耐藥后，部分患者經(jīng)過(guò)化療會(huì)再次對(duì)EGFR-TKI治療敏感。這種以EGFR-TKI為主的序貫治療模式可被總結(jié)為靶向-放化療-靶向治療模式。

EGFR-TKI可作為晚期NSCLC EGFR敏感性突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。但EGFR-TKI存在不可避免的耐藥性，靶向治療失敗后如何最大程度利用臨床綜合治療手段盡可能延長(zhǎng)患者生存期并提高生活質(zhì)量仍需繼續(xù)研究。因此，我們回顧性地比較了晚期NSCLC EGFR敏感性突變患者在臨床治療中較常見(jiàn)的兩種序貫治療模式：靶向-放化療-靶向治療與放化療-靶向-放化療的療效及治療相關(guān)副作用。

1 患者與方法

1.1 病例特征

連續(xù)性收集在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科病理診斷為非小細(xì)胞肺腺癌患者的病例資料，共46例。所有患者的病理組織均由基因檢測(cè)判定為EGFR基因突變陽(yáng)性。所有納入的患者都接受了包括頭顱核磁共振、胸腹部增強(qiáng)CT、全身骨掃描或者PET-CT的基線影像學(xué)檢查以證實(shí)存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且在治療前均為多發(fā)性轉(zhuǎn)移。所有患者都在2011年4月～2017年6月接受了臨床指南所推薦的EGFR-TKI靶向治療和放化療的綜合治療。本研究中涉及到地所有的靶向治療和放化療，均經(jīng)患者同意并簽署了知情同意書(shū)。收集所有患者在治療過(guò)程中接受轉(zhuǎn)移灶放療、全身化療及EGFR-TKI的治療數(shù)據(jù)。患者詳細(xì)病例特征總結(jié)見(jiàn)表1。

表1患者病例特征

Table1.CharacteristicsofAllPatients

VariableRCT-TKI-RCT(n=26)TKI-RCT-TKI(n=20)PGender 0.510 Female1614 Male 106Age0.948 Range40～6146～63 Median5151KPS 0.858 801410 701210History of tobacco use1.000 No1814 Yes86EGFR mutation status0.917 Single point 1816

(Table 1 continues on next page (Continued from previous page)

VariableRCT-TKI-RCT(n=26)TKI-RCT-TKI(n=20)P Multiple point84Initial metastasis site0.490 Brain1014 Bone2010 Lung188Viscera & distant lymph nodes64 Treatment2620 First-lineChemoradiother-apyEGFR-TKI Second-lineEGFR-TKIChemoradiother-apy Third-lineChemoradiother-apyEGFR-TKI

1.2 治療方案

放化療-靶向-放化療組共納入26例患者，一線治療為全身化療，藥物和劑量具體為：10例患者接受培美曲塞+順鉑方案(AP ：培美曲塞500 mg/m2,d1+順鉑75 mg/m2,d2)、10例患者接受紫杉醇+順鉑(TP：紫杉醇175 mg/m2,d1+順鉑75 mg/m2,d2)、6例患者接受吉西他濱+順鉑(GP：吉西他濱1250 mg/m2,d1,8+順鉑75 mg/m2,d2)，均每3周為一周期。對(duì)引起明顯癥狀的轉(zhuǎn)移灶予以姑息放療，具體為：10例患者接受腦轉(zhuǎn)移灶姑息放療、4例患者接受骨轉(zhuǎn)移灶放療、8例患者接受肺內(nèi)病灶放療。持續(xù)隨訪至患者發(fā)生疾病進(jìn)展后，轉(zhuǎn)為EGFR-TKI二線治療：16例患者口服厄洛替尼 (150 mg/d)、10例患者口服吉非替尼(250 mg/d)。持續(xù)隨訪至患者的病情再次進(jìn)展，轉(zhuǎn)為接受三線放化療：4例患者接受腦轉(zhuǎn)移灶姑息放療、10例患者接受骨轉(zhuǎn)移灶放療；4例患者的化療方案為培美曲塞+順鉑、10例患者為紫杉醇+順鉑,4例患者為吉西他濱+順鉑。藥物劑量及周期同一線化療一致。另外有8例患者僅接受了局部放療，未配合全身化療。

靶向-放化療-靶向治療組共納入20例患者。一線應(yīng)用EGFR-TKI的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量：8例患者口服厄洛替尼 (150 mg/d),12例患者口服吉非替尼(250 mg/d)。持續(xù)隨訪至疾病進(jìn)展后，轉(zhuǎn)為放化療二線治療：4例患者接受腦轉(zhuǎn)移灶姑息放療,10例患者接受骨轉(zhuǎn)移灶放療,2例接受肺內(nèi)病灶放療；6例接受培美曲塞+順鉑方案化療,10例接受紫杉醇+順鉑,2例接受吉西他濱+順鉑。藥物劑量及周期同前。其中2例骨轉(zhuǎn)移灶患者僅行局部放療，未配合全身化療。持續(xù)隨訪至疾病再次進(jìn)展，采用EGFR-TKI作為三線治療：10例患者口服厄洛替尼,10例口服吉非替尼，用法同前。治療詳情見(jiàn)圖1。

圖1兩組患者治療方案詳情圖

Figure1.DetailsofTreatmentinPatientsofTwoGroups

AP: pemetrexide+cisplatin; TP: paclitaxel+cisplatin; GP: gemcitabine+cisplatin; RT: radiotherapy; CT: chemotherapy

1.3 病例資料中的隨訪情況

放化療-靶向-放化療組的患者在化療期間每進(jìn)行2～3周期化療即隨訪1次，在放化療結(jié)束后每2～3月隨訪1次，在口服EGFR-TKI期間每2月隨訪1次。靶向-放化療-靶向組的患者在各線治療期間及病程中的隨訪時(shí)間安排同放化療-靶向-放化療組相對(duì)應(yīng)。隨訪內(nèi)容包括：常規(guī)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖及適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查(頭顱核磁共振、胸腹部CT、全身骨掃描或PET-CT)，以評(píng)價(jià)療效。若患者出現(xiàn)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的急性癥狀，及時(shí)進(jìn)行體格檢查和影像學(xué)檢查，以評(píng)價(jià)療效。

1.4 療效評(píng)估

評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)[14]。按此標(biāo)準(zhǔn)將病例資料中記錄的隨訪期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)的患者認(rèn)定為相應(yīng)治療方式失敗，記錄相應(yīng)指標(biāo)的時(shí)間并調(diào)整治療方案或模式。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為從治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間。PFS1為一線治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的時(shí)期，PFS2為二線治療開(kāi)始到疾病再次進(jìn)展的時(shí)期。總生存期(overall survival，OS)定義為確診后直至患者死亡的時(shí)期。

提取病例資料中記錄的患者一般狀況、治療相關(guān)副作用。尤其仔細(xì)收集放化療患者在治療結(jié)束后的1月內(nèi)應(yīng)密切隨訪(每周1～2次)以觀察急性治療副作用的變化情況。治療相關(guān)副作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)3.0版[15]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

兩組患者的病例特征(性別、吸煙情況、EGFR突變情況、起始轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展轉(zhuǎn)移部位)的比較均采用χ2檢驗(yàn)，KPS評(píng)分狀況采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。生存指標(biāo)(PFS1, PFS2和OS)的比較采用Kaplan-Meier生存曲線，差異分析采用log-rank檢驗(yàn)。治療相關(guān)副作用的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果2.1 疾病進(jìn)展

在放化療后，放化療-靶向-放化療組所有患者都發(fā)生了第一次疾病進(jìn)展 (1-PD)。轉(zhuǎn)移部位包括腦(30.7%)、骨(53.8%)、肺內(nèi)(61.5%)、其他內(nèi)臟和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(7.7%)，轉(zhuǎn)移部位均為多發(fā)性。第二次疾病進(jìn)展(2-PD)與一線治療后發(fā)生的1-PD類(lèi)似。轉(zhuǎn)移部位包括腦(46.2%)、骨(53.8%)、肺內(nèi)(46.2%)、其他內(nèi)臟和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(15.4%)。這些進(jìn)展表現(xiàn)為起始轉(zhuǎn)移灶增多、增大或出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶。靶向-放化療-靶向治療組所有患者同樣都在靶向治療后出現(xiàn)1-PD，轉(zhuǎn)移部位包括腦(40.0%)、骨(60.0%)、肺內(nèi)(60.0%)、其他內(nèi)臟和遠(yuǎn)處淋巴結(jié) (10.0%)，同樣是多發(fā)轉(zhuǎn)移。2-PD 轉(zhuǎn)移部位包括腦(40.0%)、骨(70.0%)、肺內(nèi)(70.0%)、其他內(nèi)臟和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(40.0%)。兩組患者的1-PD 和2-PD特征相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.989,P=0.772)(表2)。

表2兩組患者一線、二線治療失敗后轉(zhuǎn)移部位

Table2.TheMetastasisSitesafterFailureofFirstandSecondLineTreatmentinPatientsofTwoGroups

Metastasis siteRCT-TKI-RCT n (%)TKI-RCT-TKI n (%)P1-PD 0.989 Brain8 (30.7)8 (40.0) Bone14 (53.8)12 (60.0) Lung16 (61.5)12 (60.0) Viscera & distant lymph nodes 2 (7.7)2 (10.0)2-PD 0.772 Brain12 (46.2)8 (40.0) Bone14 (53.8)14(70.0) Lung12 (46.2)14(70.0) Viscera & distant lymph nodes 4 (15.4)8 (40.0)

2.2 療效

靶向-放化療-靶向治療組患者的中位PFS1較放化療-靶向-放化療組延長(zhǎng)，分別為6.6個(gè)月和5.3個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.077)(圖2)。兩組的中位PFS2依次為6.3個(gè)月和5.0個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.646)(圖3)。靶向-放化療-靶向治療組患者的中位OS較放化療-靶向-放化療組輕度延長(zhǎng)，分別為21.3個(gè)月和21.0個(gè)月(P=0.506)(圖4)。

2.3 治療相關(guān)副作用

重度治療相關(guān)副作用主要表現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性，即：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和消化道反應(yīng)(惡心嘔吐)。其中中性粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐是最常見(jiàn)的治療相關(guān)副作用，在放化療-靶向-放化療組及靶向-放化療-靶向治療組的發(fā)生率分別為61.5%、76.9% 和30.0%、40.0% (P=0.142,P=0.079)；Ⅲ～Ⅳ度血小板減少和貧血的發(fā)生率

圖2兩組患者一線治療失敗后PFS1的比較

Figure2.ComparisonofPFS1afterFailureofFirst-lineTreatmentinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

分別為30.8%、23.1%和10.0%、10.0%(P=0.242,P=0.422)。以靶向治療為重點(diǎn)的靶向-放化療-靶向治療組發(fā)生重度治療相關(guān)副作用的比例較低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生的一般治療副作用如感覺(jué)異常、皮疹、腹瀉和甲溝炎的程度均為Ⅰ～Ⅱ度，無(wú)Ⅲ～Ⅳ度，但感覺(jué)異常、皮疹、腹瀉的發(fā)生率較高。兩組的Ⅰ～Ⅱ度一般治療相關(guān)副作用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均無(wú)患者死于治療相關(guān)副作用。治療相關(guān)副作用的比較見(jiàn)表3。

圖3兩組患者二線治療失敗后PFS2的比較

Figure3.ComparisonofPFS2afterFailureofSecond-lineTreatmentinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

圖4兩組患者OS的比較

Figure4.ComparisonofOSinPatientsofTwoGroups

1: RCT-TKI-RCT group; 2: TKI-RCT-TKI group

表3兩組的治療相關(guān)副作用比較

Table3.ComparisonsofTreatment-relatedAdverseEffectsbetweenTwoGroups

Adverse effectRCT-TKI-RCT n(%)TKI-RCT-TKI n(%)PHematologic and gastrointestinal adverse effects (grade Ⅲ～Ⅳ) Neutropenia16 (61.5)6 (30.0)0.142 Thrombocytopenia8 (30.8)2 (10.0)0.242 Anemia6 (23.1)2 (10.0)0.422 Nausea/vomiting 20 (76.9)8 (40.0)0.079General adverse effects (grade Ⅰ～Ⅱ) Paraesthesias 10 (38.5)4 (20.0)0.619 Skin rash20 (76.9)14 (70.0)1.000 Diarrhoea8(30.8)4 (20.0)0.917 Paronychia2 (7.7)2 (10.0)1.000

3 討 論

晚期NSCLC常發(fā)生多發(fā)轉(zhuǎn)移，惡性程度高，預(yù)后差，腫瘤相關(guān)性死亡率高。對(duì)于晚期NSCLC患者，臨床上需采取多種治療方法相結(jié)合的綜合治療策略。在靶向治療問(wèn)世之前，靜脈全身化療是治療晚期NSCLC最重要的手段。即便現(xiàn)在，靜脈全身化療與局部轉(zhuǎn)移灶放療相結(jié)合仍是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力有限的患者和/或EGFR基因突變陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，研究者們已證實(shí)，當(dāng)作為EGFR基因突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療時(shí)，厄洛替尼、吉非替尼等EGFR-TKI靶向治療藥物的療效優(yōu)于靜脈化療作為一線方案[9-11]。Burotto等[16]對(duì)厄洛替尼和吉非替尼的療效進(jìn)行了薈萃分析，也證實(shí)當(dāng)EGFR-TKI與化療用作EGFR基因突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療方案時(shí)，接受EGFR-TKI的患者PFS更長(zhǎng)。本回顧性研究亦顯示，當(dāng)使用EGFR-TKI作為攜帶EGFR敏感性突變的晚期NSCLC的一線治療時(shí)，患者可受益于更長(zhǎng)的PFS1(6.6個(gè)月和5.3個(gè)月)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.077)，這可能是因?yàn)楸狙芯康臉颖玖枯^小。兩組患者的PFS1范圍跨度較大，放化療-靶向-放化療組為2.0～11.6個(gè)月，靶向-放化療-靶向組為2.0～31.3個(gè)月，樣本中存在的離群值和樣本量較小可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)分析無(wú)顯著性差異。此外，Wu等[17]等研究者報(bào)道，當(dāng)將吉非替尼用于一線治療晚期NSCLC患者時(shí)，治療初期腫瘤即有退縮的患者較退縮緩慢或病情穩(wěn)定者具有更長(zhǎng)的PFS和OS。本研究并非前瞻性研究，故無(wú)法獲取患者在接受EGFR-TKI一線治療時(shí)觀察到的腫瘤退縮快慢情況。靶向-放化療-靶向組的PFS1數(shù)據(jù)無(wú)法按照腫瘤退縮快慢進(jìn)行分層分析，只能獲取總體數(shù)據(jù)。這也可能導(dǎo)致PFS1在與放化療-靶向-放化療組比較時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

無(wú)論放化療或EGFR-TKI，都會(huì)不可避免出現(xiàn)治療失敗，表現(xiàn)為出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶或初始轉(zhuǎn)移灶增大增多。不同于化療敏感性的相對(duì)不確定性，EGFR-TKI失敗的原因?yàn)榛蛲蛔?。T790M突變是EGFR-TKI 耐藥的重要機(jī)制之一。研究表明[18-19]，約50%的患者接受EGFR-TKI治療后發(fā)生了T790M二次突變。治療失敗的其他原因還包括c-MET基因擴(kuò)增[20]、ERBB2基因擴(kuò)增和向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化[21]。本研究中，我們將放化療和EGFR-TKI分別作為挽救手段分別應(yīng)用于EGFR-TKI 耐藥和放化療失敗的患者。結(jié)果提示，兩組一線治療失敗的患者在接受二線治療挽救后病情仍可得到控制，患者能獲益，且兩組的中位PFS2 (6.3個(gè)月和5.0個(gè)月)亦接近。

目前，大多數(shù)臨床研究都終止于一線或二線治療失敗，而未進(jìn)一步干預(yù)疾病進(jìn)程。Song等[22]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者在接受三線化療后可以獲得相對(duì)較長(zhǎng)的PFS，癌癥相關(guān)癥狀明顯得以改善，并推薦三線化療方案選用單藥。本研究繼續(xù)觀察了采用三線治療盡可能延長(zhǎng)患者生存期的效果。靶向治療一線或二線應(yīng)用都不可避免會(huì)耐藥，而其他的綜合治療手段應(yīng)可作為解救措施[23]。研究表明[11-13]，在EGFR-TKI治療有效后耐藥的患者接受一段時(shí)間化療后，再次對(duì)原EGFR-TKI治療有效。此外，研究發(fā)現(xiàn)[24]因T790M突變而發(fā)生EGFR-TKI耐藥的NSCLC細(xì)胞會(huì)對(duì)化療敏感?；谶@些研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用EGFR-TKI耐藥的患者經(jīng)過(guò)放化療后，再次給予原EGFR-TKI。這種創(chuàng)新性地交替使用 EGFR-TKI和放化療有望挽救治療失敗，并盡可能使患者生存獲益。結(jié)果表明靶向-放化療-靶向治療組患者中位 OS為21.3個(gè)月，放化療-靶向-放化療組為21.0 個(gè)月(P=0.506)。兩組患者的OS范圍跨度：放化療-靶向-放化療組為(9.2～35.5個(gè)月)，靶向-放化療-靶向組為(10.2～55.6個(gè)月)。靶向-放化療-靶向治療組患者的OS稍長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因?yàn)椋簶颖玖枯^小和數(shù)據(jù)分布；幾乎所有第一代EGFR-TKI一線與標(biāo)準(zhǔn)化療頭對(duì)頭比較的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405等研究)，均發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI治療組的OS與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異；此外本研究中二線、三線治療的較大差異也可能影響了OS。未來(lái)開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究應(yīng)對(duì)兩組所有的后續(xù)治療進(jìn)行限定，使之均衡。

EGFR-TKI與放化療的副作用不同[25]?；煶Ｒ?jiàn)的治療相關(guān)副作用為骨髓抑制、惡心嘔吐；靶向治療以皮疹、腹瀉較多見(jiàn)。轉(zhuǎn)移灶姑息放療的相關(guān)副作用常較輕，因?yàn)槠湔丈鋭┝枯^低、范圍較小。本研究中兩組患者均接受了放化療和EGFR-TKI，總體治療相關(guān)副作用的種類(lèi)相似，表現(xiàn)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐以及Ⅰ～Ⅱ度皮疹、腹瀉發(fā)生程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但發(fā)生率方面，以靶向治療為主的靶向-放化療-靶向治療較低。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的治療副作用為骨髓抑制和惡心嘔吐，主要是化療相關(guān)的副作用。在靶向-放化療-靶向組中，因?yàn)榛颊呓邮芰讼鄬?duì)較少周期的化療，我們觀察到患者在治療期間有著相對(duì)積極的態(tài)度和舒適的感受。EGFR-TKI副作用較輕且容易被接受，更有可能提高患者的生存質(zhì)量。

目前針對(duì)第一代EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)一線治療失敗的挽救治療的研究中，一項(xiàng)較新的AURA3研究頭對(duì)頭對(duì)比了奧希替尼與鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案的療效與安全性[26]。研究結(jié)果顯示，與雙藥化療方案相比，奧希替尼治療能夠顯著延長(zhǎng)患者的PFS(10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月)；客觀緩解率在奧希替尼組也得到顯著提高(71%vs31%)。此外，奧希替尼的緩解時(shí)間持續(xù)的更長(zhǎng)，其與對(duì)照組的緩解持續(xù)時(shí)間分別為9.7個(gè)月和4.1個(gè)月；安全性方面，≥Ⅲ級(jí)的治療相關(guān)性不良事件的發(fā)生率，奧希替尼組低于雙藥化療組(6%vs34%)。另外對(duì)研究熱門(mén)免疫檢查點(diǎn)(PD-1/PD-L1)抑制藥物治療有驅(qū)動(dòng)基因突變(EGFR突變)的NSCLC的薈萃分析發(fā)現(xiàn)[27]：在晚期NSCLC EGFR敏感性突變的患者EGFR-TKI一線治療失敗后，使用免疫檢查點(diǎn)抑制藥物與多西他賽化療相比，不會(huì)提高OS。此外PD-1/PD-L1抑制藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)。因此它們聯(lián)合EGFR-TKI在一線和后續(xù)治療中是否可以使用尚存爭(zhēng)議，而其能否如同化療般改善EGFR-TKI的耐藥性以恢復(fù)其療效的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

本回顧性研究存在許多不足。本研究納入的病例數(shù)僅46例，樣本量較少是導(dǎo)致兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因。此外，本研究在設(shè)計(jì)方面亦存在較多不足：觀察EGFR-TKI一線治療時(shí)未獲取到敏感性數(shù)據(jù)，即腫瘤快速消退、緩慢消退及病情穩(wěn)定的病例數(shù)；對(duì)于EGFR-TKI一線治療失敗，未分為快速進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和局部進(jìn)展分層分析；研究?jī)煞N治療模式的過(guò)程中針對(duì)化療方案未做限定，因?yàn)椴煌幕煼桨缚赡艽嬖诏熜Р町悾阂豁?xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在EGFR-TKI一線治療失敗后，二線使用含培美曲塞方案較不含培美曲塞方案具有更長(zhǎng)的PFS和OS[28]。這些原因都可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。晚期NSCLC EGFR敏感突變患者的治療方案值得進(jìn)一步探索。針對(duì)上述不足，我們擬設(shè)計(jì)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，計(jì)算出恰當(dāng)?shù)臉颖玖浚芮杏^察患者在EGFR-TKI一線治療時(shí)的腫瘤反應(yīng)，根據(jù)腫瘤消退的快慢和進(jìn)展速度的快慢以便分層分析，限定二、三線化療方案。

本回顧性研究基于臨床經(jīng)驗(yàn)，單中心地比較了EGFR-TKI和放化療交替應(yīng)用于治療EGFR基因敏感性突變的晚期NSCLC患者中的療效和治療相關(guān)副作用。靶向-放化療-靶向序貫治療模式的PFS1、PFS2和OS均具有優(yōu)于放化療-靶向-放化療模式的趨勢(shì)，且治療相關(guān)副作用也具有較輕的趨勢(shì)，但因樣本量較小致差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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