張欣，李叢，舒小鐳，龍斌

400030重慶，重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院 放療科

鼻咽癌是亞洲東南部的高發(fā)腫瘤，我國南方尤為如此[1]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式，可帶來較高的局部控制率和總生存率，早期患者5年生存率達92%～98%[2]。隨著鼻咽癌患者生存時間延長，放療后生活質(zhì)量就顯得愈發(fā)重要。放射性認知功能障礙是放療后的常見并發(fā)癥之一，可導致感知覺、記憶、注意、學習、思維、執(zhí)行等多種認知功能受損，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

既往研究顯示，鼻咽癌患者在二維放療后會出現(xiàn)不同程度的認知功能損害[3-5]，多合并放射性腦損傷或腦壞死，且通常在腦MRI或CT顯示異常之前即存在放射性認知功能障礙[6]。目前適形調(diào)強放射治療(IMRT)已成為鼻咽癌的標準放療方式。與傳統(tǒng)的二維放療相比，IMRT可更好地保護鄰近腦組織，減少甚至避免認知功能障礙的發(fā)生。但目前IMRT對鼻咽癌患者認知功能損傷的狀況及其相關(guān)影響因素尚不明確。此外，癌癥的診療過程對社會心理功能常常有潛在的影響[7]，其中以焦慮、抑郁最為常見，可能在一定程度上對生活質(zhì)量和認知功能造成影響。

因此，本研究采用對輕度認知障礙篩查的敏感性和特異性均較高的蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，聯(lián)合焦慮、抑郁自評量表及鼻咽癌特異性生活質(zhì)量量表，探討鼻咽癌IMRT后長期幸存者的認知功能、情緒變化、生活質(zhì)量及其相互關(guān)系，為減少放療后認知障礙并提高生活質(zhì)量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：(1)在本中心診斷和治療的Ⅰ～Ⅳb期非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(鼻咽癌第7版AJCC分期)；(2)年齡18～71歲； (3)均進行鼻咽癌根治性IMRT；(4)在研究期間即2018月4月至2018年8月尚存活； (5)放療結(jié)束后7個月以上。排除標準：(1)調(diào)查時出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者；(2)既往有精神病史、智力障礙、癡呆、使用過抗焦慮抑郁藥物。

1.2 放射治療

6 MV X線調(diào)強放療，仰臥位頭頸部熱塑膜面罩固定，CT模擬定位。雙側(cè)顳葉的勾畫基于CT或與MRI融合圖像。原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)劑量69.96～72.60Gy，分割2.12～2.20Gy/F。高危亞臨床區(qū)域劑量60.80～64.00Gy，分割1.85～2.00Gy/F。低危亞臨床區(qū)域劑量51.80～54.40Gy，分割1.70～1.85Gy/F。每周放療5天，共6～7周。

1.3 評估量表

在研究期間(即2018月4月至2018年8月)，由同一醫(yī)師對納入患者做面對面評估。采用MoCA量表評估認知功能，采用焦慮、抑郁自評量表評估情緒，采用鼻咽癌專用癌癥治療功能評價系統(tǒng)(FACT-NP)評估生活質(zhì)量。

MoCA量表為國際上認可的使用頻率較高的認知功能評估量表之一，作為客觀評估量表具有較高的敏感性和特異性[8]。量表內(nèi)容包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象、延遲記憶和定向力。評估時間約10分鐘，滿分30分，教育年限<12年的加1分，以矯正文化程度對測試結(jié)果的影響。參照既往研究標準，<23分定義為輕度認知功能障礙。分別記錄各子項得分及總分。

抑郁自評量表(SDS)和焦慮自評量表(SAS)分別用于評估抑郁癥狀和焦慮癥狀，各包括20個條目。每個條目得分1至4分，原始分數(shù)被轉(zhuǎn)換成標準化分數(shù)。按照中國常模，得分高于50分定義為抑郁癥狀或焦慮癥狀。

FACT-NP由通用生活質(zhì)量量表(FACT-G)和鼻咽癌特異性量表(NPCS)構(gòu)成，總分172分。FACT-G評估內(nèi)容包括日?；顒印⑸缃?家庭生活、情緒、活動能力；NPCS包括鼻咽癌放療后口干、聽力、味覺等常見毒副反應。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料

總共54例鼻咽癌患者完成各項測試。從放療結(jié)束至填寫問卷的中位時間14.5月(7月～6.5年)，中位年齡44.5歲(18～71歲)。隨訪未發(fā)現(xiàn)顳葉壞死的影像學表現(xiàn)?；€資料如表1所示。

表1患者基線資料

Table1.CharacteristicsofPatients

VariableNo(n=54)Ratio(%)Gender Male3633.3 Female1866.7Education year ≤62037.0 7～92240.7 10～12713.0 >1259.3Comorbidity Yes35.6 No5194.4Smoking history Yes1527.8 No3972.2Alcohol history Yes47.4 No5092.67th AJCC stage ⅠorⅡ916.7 Ⅲ or Ⅳ4583.3T stage 1 or 23259.2 3 or 42240.7Chemotherapy No23.7 Only concurrent23.7 Idu+Con1833.3 Con+Adj11.9 Idu+ Con+Adj1731.5 Only inducing35.6 Idu+Adj1120.4

Idu: Inducing, Con: Concurrent, Adj: Adjuvant

2.2 認知功能評估

MoCA量表各子項評分如表2所示。經(jīng)教育水平修正后，MoCA量表總分平均值20.69±4.40，中位值20.5(11～28)。34例(63.0%)存在放療后輕度認知功能障礙。使用線性回歸模型對MoCA量表評分的影響因素進行單因素分析(表3)和多因素分析(表4)。教育水平越高，MoCA量表評分越高(P<0.001)。MoCA量表評分與年齡、性別、吸煙飲酒史、合并癥(糖尿病/高血壓)、焦慮抑郁評分、AJCC分期、T分期、化療方式、放療后時間、生活質(zhì)量評分均無相關(guān)性。

表2MoCA量表評分

Table2.MoCAScores

MoCA subitemMeanRangeVisuospatial/Executive2.88 ± 1.380～5Naming2.48 ± 0.711～3Attention5.13 ± 1.332～8Language1.73 ± 0.920～3Abstraction0.88 ± 0.870～2Delayed recall1.25 ± 1.390～4Orientation5.90 ± 0.315～6Total score19.91 ± 4.5710～28Adjusted total score20.69 ± 4.4011～28

分析每例患者的劑量-體積數(shù)據(jù)。雙側(cè)顳葉的平均劑量Dmean為(14.83±5.4)Gy，最大劑量Dmax為(65.29±7.0)Gy。顳葉受照劑量超過55Gy的體積V55為(1.54±0.7)cm3。顳葉受照劑量超過60Gy的體積V60為(1.10±0.7)cm3。根據(jù)顳葉最大劑量將患者分為2組：Dmax≥65Gy和Dmax<65Gy；Dmax≥65Gy組的MoCA量表得分低于Dmax<65Gy組(P=0.001)。根據(jù)顳葉受照劑量超過60Gy的體積把患者分為2組：V60≥1.10cm3和V60<1.10cm3；V60≥1.10cm3組的MoCA量表得分低于V60<1.10cm3組(P=0.017)。

表3MoCA量表影響因素的單因素分析

Table3.UnivariateAnalysisofVariablesonMoCAScore

MoCA scoreBetatPEducation years0.494 4.098 <0.001Age0.020 0.145 0.885Gender1.255 0.202 0.144Smoking history0.016 0.118 0.907Alcohol history0.134 0.976 0.334Comorbidity-0.075 -0.545 0.588Anxiety symptoms-0.031 -0.226 0.822Depression symptoms0.080 0.579 0.565AJCC stage0.112 0.640 0.527T stage-0.008 -0.061 0.952Chemotherapy-0.190 -1.394 0.169Duration since IMRT-0.240 -1.786 0.080 Temporal lobe Dmax(cut-off 65Gy)0.5132.8650.005Temporal lobe V60(cut off 1.1cm3)0.5533.0390.002

表4MoCA量表影響因素的多因素分析

Table4.Multiple-factorAnalysisofVariablesonMoCAScore

VariableBetatPEducation years0.5724.673<0.001Gender-0.007-0.0590.954Chemotherapy0.1801.5200.146Duration since IMRT-0.122-1.0190.322Temporal lobe Dmax(cut-off 65Gy)0.4874.0650.001Temporal lobe V60(cut off 1.1cm3)0.3152.6160.017

2.3 焦慮抑郁評估

焦慮量表評分平均值34.78±7.39,中位值35(19～52)，焦慮癥狀(≥50分)1人(1.9%)。抑郁量表評分平均值34.78±9.43，中位值35(20～59)，抑郁癥狀(≥50分)4人(7.4%)。

2.4 生活質(zhì)量評估

FACT-NP及其各子項評分如表5所示。線性回歸模型單因素分析顯示，性別、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)是FACT-NP、FACT-G、NPCS評分的影響因素(表6)。多因素分析顯示，F(xiàn)ACT-NP、FACT-G、NPCS在抑郁者中的評分更低(表7)。單因素分析及多因素分析均顯示生活質(zhì)量評分與年齡、放療后時間、MoCA量表評分無相關(guān)性。

表5FACT量表評分

Table5.FACTScores

FACT-NP subitemMeanRangeFACT-G79.82 ± 16.8139～106 Physical well-being22.52 ± 4.339～29 Social/Family well-being20.01 ± 6.860～28 Emotional well-being18.93 ± 5.043～24 Functional well-being18.30 ± 7.190～27NPCS43.00 ± 9.6319～63

表6生活質(zhì)量量表影響因素的單因素分析

Table6.UnivariateAnalysisofVariablesonQOLScore

VariableBetat PFACT-NP Age-0.027 -0.196 0.846 Gender0.351 2.704 0.009 Anxiety symptoms-0.518-4.370<0.001 Depression symptoms-0.604-5.472<0.001 Duration since IMRT0.051 0.370 0.713 MoCA score-0.043-0.3120.756

VariableBetat PFACT-G Age-0.003 -0.020 0.984 Gender0.373 2.899 0.005 Anxiety symptoms-0.500-4.162<0.001 Depression symptoms-0.550-4.743<0.001 Duration since IMRT0.013 0.096 0.924 MoCA score-0.001-0.0050.996NPCS Age-0.064 -0.464 0.645 Gender0.241 1.789 0.079 Anxiety symptoms-0.444 -3.574 0.001 Depression symptoms-0.576-5.083<0.001 Duration since IMRT0.107 0.776 0.442 MoCA score-0.109-0.7880.434

表7生活質(zhì)量量表影響因素的多因素分析

Table7.Multiple-factorAnalysisofVariablesonQOLScore

VariableBetatPFACT-NP Gender0.1451.1990.236 Anxiety symptoms-0.146-0.9420.351 Depression symptoms-0.462-3.1490.003FACT-G Gender0.1841.4630.150 Anxiety symptoms-0.163-1.0150.315 Depression symptoms-0.384-2.5210.015NPCS Gender0.0480.3770.708 Anxiety symptoms-0.086-0.5260.601 Depression symptoms-0.504-3.2580.002

3 討 論

鼻咽癌患者放療后可長期生存。但隨著放療后存活時間延長，晚期并發(fā)癥逐漸出現(xiàn)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。由于鼻咽解剖位置靠近顱底，雙側(cè)顳葉中下部常位于照射范圍內(nèi)。既往基于二維放療時代的研究已證實，鼻咽癌患者放療后存在放射性認知功能障礙。近年來隨著IMRT普及，顳葉受照射劑量明顯減少[9]，患者無放射性腦病或顱神經(jīng)損傷發(fā)生[10]，從而減少或避免了認知功能損傷。但目前關(guān)于IMRT對鼻咽癌患者認知功能影響的研究較少。一項來自廣西的前瞻性研究采用Das-Naglieri認知評估系統(tǒng)對鼻咽癌患者IMRT前后1周的認知功能進行了對比，但因隨訪時間太短，未發(fā)現(xiàn)放療后認知障礙[11]。另一項中國臺灣的前瞻性研究采用MMSE量表和長谷川癡呆量表在IMRT后12月及26月對鼻咽癌患者進行測試，并分析顳葉劑量與認知功能下降的關(guān)系[12]。加利福尼亞大學的一項研究采用認知自評量表(FACT-Cog)對鼻咽癌長期幸存者進行橫斷面調(diào)查，分析了放療后不同時間組別之間生活質(zhì)量和認知功能的差異[13]。但上述研究中采用的認知測評量表MMSE對輕度認知障礙的篩查敏感性較差，自評量表FACT-Cog存在主觀性。為此，本研究進行了一項鼻咽癌IMRT后長期幸存者認知功能和生活質(zhì)量的橫斷面調(diào)查，采用對輕度認知障礙的篩查敏感性更高且科學客觀的MoCA量表，揭示了放療后認知功能障礙及生活質(zhì)量的影響因素。

本研究在隨訪中未發(fā)現(xiàn)患者顳葉壞死的影像學改變，然而63%的鼻咽癌患者出現(xiàn)放療后輕度認知功能障礙，遠高于國外類似研究。2016年和2017年ASTRO的摘要采用同樣的評價指標(MoCA評分<23定義為輕度認知障礙)，發(fā)現(xiàn)輕度認知障礙的患者比例分別為34%和32%[14-15]?？赡茉蚴菄庋芯考{入的患者教育水平更高，高中及以上教育水平的患者比例遠高于本研究(83.0%vs22.3%)。

IMRT治療計劃對本研究中每位患者的顳葉進行了劑量限制。但在某些情況下(如海綿竇受侵)，放療靶區(qū)必須覆蓋一部分顳葉，故患者可能會受到較高的照射劑量。我們分析了顳葉受照劑量與認知功能損傷的相關(guān)性，得出Dmax≥65Gy或V60≥1.10cm3是認知功能損傷的危險因素。臺灣的研究顯示鼻咽癌患者放療后，顳葉Dmean>36 Gy 或 V60>10%時，認知功能評分下降最明顯[12]。在頭頸部腫瘤患者放療中，左側(cè)顳葉Dmax≥67.3Gy或右側(cè)顳葉Dmax≥64.3Gy是放療后認知功能下降的危險因素[16]。顳葉Dmax≤60Gy或V65≤1%是美國放射治療協(xié)作組(RTOG)推薦的顳葉的耐受劑量。綜上，鼻咽癌患者顳葉受照劑量或體積與認知功能損傷的關(guān)系密切，但缺乏統(tǒng)一的限制標準。

放療后認知功能損傷的病理生理過程之一為血管損傷[17]。放療對血管損傷的典型特征和損傷機制與高血壓相似，其他相關(guān)因素包括糖尿病和吸煙。本研究顯示認知功能下降與高血壓、糖尿病和吸煙無相關(guān)性，與國外的類似研究結(jié)果一致[18]。可能原因是本研究中合并高血壓、糖尿病的患者數(shù)太少(僅3人)，存在統(tǒng)計偏倚。

焦慮和抑郁是腫瘤患者最常見的心理問題，本研究采用國際上通用的焦慮/抑郁自評量表，按照中國常模，得分高于50分定義為抑郁癥狀或焦慮癥狀。本研究中僅1.9%的患者有焦慮癥狀，7.4%有抑郁癥狀。廣西的研究顯示鼻咽癌患者IMRT后焦慮癥狀和抑郁癥狀的比例分別為19.6%和39.2%[11]，遠高于本研究?？赡茉蚴瞧錅y評時間為放療后1周，而本研究測評時間最短為放療后7月，說明隨著時間的延長，患者患病初期及治療時的焦慮抑郁狀態(tài)逐漸消失。

鼻咽癌患者放療后常出現(xiàn)口干、聽力下降、吞咽障礙、疲乏、鼻塞等副反應，影響生活質(zhì)量[2]。影響癌癥患者生活質(zhì)量的因素包括年齡、疾病特征、性別、社會經(jīng)濟狀況、心理因素、營養(yǎng)狀況等[19-20]。本研究結(jié)果顯示抑郁者生活質(zhì)量更差，與既往研究結(jié)果一致。

本研究存在一定的局限性。首先，回顧性研究缺乏放療前認知水平的基線資料，不能明確普遍的輕度認知障礙是由放療所致，還是由于納入患者的教育水平較低。其次，本研究中納入患者距離放療間隔較短，未能分析認知水平和生活質(zhì)量隨著放療后時間的延長而發(fā)生的動態(tài)變化。

總之，鼻咽癌IMRT后長期幸存者輕度認知功能障礙較為常見，與教育水平和顳葉受照劑量相關(guān)。長期幸存者焦慮抑郁狀態(tài)雖不常見，但影響其生活質(zhì)量。需進一步的前瞻性研究明確其影響因素，為減少放療后認知障礙及改善生活質(zhì)量提供依據(jù)。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。