， ，

華法林(warfarin)是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K依賴的凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的生成和活化，從而阻斷了凝血的過程，發(fā)揮抗凝作用。臨床上主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)、心臟瓣膜病、心房顫動等疾病[1]。其療效確切、價格經(jīng)濟(jì)、服用方便、無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險，是經(jīng)典的防治血栓栓塞性疾病的口服抗凝藥。但是其治療窗狹窄，個體之間差異較大，與食物、藥物相互作用多，需要進(jìn)行規(guī)律的監(jiān)測和調(diào)整劑量。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)可以反映華法林抗凝治療的強(qiáng)度。相關(guān)指南和共識[2-3]推薦華法林用藥期間INR應(yīng)控制在 2.0～3.0，才能產(chǎn)生好的抗凝效果且出血風(fēng)險低。TTR(time within therapeutic range)反映華法林抗凝治療的穩(wěn)定性，即INR在華法林治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比。INR在治療目標(biāo)范圍的時間越長，華法林抗凝治療的穩(wěn)定性也越好[4]?！?015年心房顫動：目前的治療和建議》[5]中提及病人服用華法林抗凝治療過程中TTR<60%即為抗凝治療不穩(wěn)定。一般情況下應(yīng)當(dāng)使得TTR>60%?？鼓龔?qiáng)度的波動影響華法林預(yù)防血栓栓塞事件的療效，頻繁監(jiān)測凝血功能則影響病人長期治療的依從性。本研究調(diào)查了我院華法林用藥情況，了解抗凝現(xiàn)狀及潛在風(fēng)險，為臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)調(diào)取2017年5月—2018年5月處方中含華法林的住院病人200例，均接受隨訪，無一例失訪。

1.2 研究方法 對服用華法林的病人進(jìn)行關(guān)于該藥物抗凝治療知識、態(tài)度及行為的問卷調(diào)查。針對病人的情況，對已經(jīng)出院的病人進(jìn)行電話隨訪，對在院治療的病人發(fā)放紙質(zhì)問卷。共計(jì)收回200份問卷，對填寫問卷的200例病人進(jìn)行調(diào)查和隨訪，包括年齡、性別、科室、適應(yīng)證、用法用量、凝血監(jiān)測、出血不良反應(yīng)等情況，計(jì)算華法林抗凝治療的穩(wěn)定性TTR，TTR≥60%為達(dá)標(biāo)；選擇≥6個月的INR監(jiān)測值進(jìn)行計(jì)算，并排除最初6周的INR值。TTR<60%、6個月內(nèi)有2次INR>5.0、有1次INR>8.0或6個月內(nèi)有2次INR<1.5，均視為INR不穩(wěn)定[4，6-7]，TTR≥60%且不存在前述情況，認(rèn)為病人TTR達(dá)標(biāo)，計(jì)算TTR達(dá)標(biāo)率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。

2 結(jié) 果

2.1 病人一般情況 共納入服用華法林病人200例。其中男106例，女94例，男女比例1.13∶1；年齡21～88(58.0±14.7)歲，中位數(shù)為61歲(見表1)。病種主要包括：心房顫動108例(54.0%)，心臟瓣膜病65例(32.5%)，深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)14例(7.0%)，肺栓塞(pulmonary embolism，PE)13例(6.5%)。這4類疾病中因心房顫動服用華法林的病人最多。服用華法林的病人主要集中在心血管內(nèi)科、心臟大血管外科和血管外科。3個科室的人數(shù)占全院人數(shù)的66%，病人人均住院天數(shù)約為18 d(見表2)。病人工作情況主要為退(離)休人員與農(nóng)民，兩者共占68.5%(見表3)。病人醫(yī)療費(fèi)用支付方式主要為城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(39.0%)與新型農(nóng)村合作醫(yī)療(26.5%)，詳見表4。

表1 病人年齡、性別分布情況

表2 華法林病人在各科室的分布情況

表3 病人職業(yè)分布

表4 病人醫(yī)療費(fèi)用支付方式

2.2 抗凝治療達(dá)標(biāo)情況 200例病人調(diào)查隨訪期間INR共測1 341次，波動范圍在0.89～8。TTR≥60%即抗凝治療穩(wěn)定的病人61例(30.5%)，30%≤TTR<60%的病人64例(32.0%)，TTR<30%的病人75例(37.5%)。住院病人華法林劑量范圍0.75～6.00 mg/d，平均日劑量(2.62±1.09)mg，劑量中位數(shù)3 mg。50.5%的病人每日服藥時間為16:00。①性別因素：男性TTR達(dá)標(biāo)率為30.19%，略低于女性30.85%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；②年齡因素：45歲以下TTR≥60%的病人占38.7%，45～65歲TTR≥60%的占37.5%，65歲以上該項(xiàng)占比為15.38%，各年齡段比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；③疾病因素：深靜脈血栓形成病人的TTR達(dá)標(biāo)率較高(57.14%)，心房顫動病人的達(dá)標(biāo)率最低(16.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 年齡、性別、疾病對TTR達(dá)標(biāo)的影響 例

2.3 病人不良反應(yīng)發(fā)生情況 200例住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)為26例，發(fā)生率為13.0%，包括尿隱血、皮膚瘀斑、鼻腔出血、牙齦出血和腦出血。其中牙齦出血最多，為15例(7.5%)，嚴(yán)重出血(腦出血)2例，發(fā)生率為1%，見表6。INR波動范圍大，INR值越高，監(jiān)測次數(shù)越少越容易發(fā)生不良反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7～表9。

表6 華法林ADR發(fā)生情況

表7 TTR與發(fā)生出血不良反應(yīng)的關(guān)系 例

表8 INR值與出血不良反應(yīng)的關(guān)系 例(%)

表9 INR監(jiān)測頻率與出血不良反應(yīng)的關(guān)系 例

2.4 調(diào)查問卷情況匯總 共收回200份問卷，其中有28份紙質(zhì)問卷，172份電話問卷。

2.4.1 病人華法林用藥知識的了解情況(見表10)

表10 華法林用藥知識了解情況

2.4.2 病人服用華法林的依從性情況(見表11)

表11 病人用藥依從性

3 討 論

3.1 一般情況 從病人的一般情況上看，男女比例基本相當(dāng)，主要為中老年人，職業(yè)主要為農(nóng)民和退(離)休人員，病人醫(yī)療費(fèi)用支付方式主要為城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險和新型農(nóng)村合作醫(yī)療。專業(yè)技術(shù)人員TTR達(dá)標(biāo)率最高，為50.0%，自由職業(yè)者TTR達(dá)標(biāo)率最低，為0%。

3.2 INR監(jiān)測情況 本研究顯示，華法林較為廣泛地應(yīng)用在我院的各個臨床科室，主要集中在心血管內(nèi)科、心臟大血管外科和血管外科。3個科室的TTR達(dá)標(biāo)率分別為25.00%、23.53%、26.92%。我院TTR總體達(dá)標(biāo)率為30.5%，略低于國內(nèi)醫(yī)院已有的INR達(dá)標(biāo)率[8-9]。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，性別不是TTR達(dá)標(biāo)率的影響因素，年齡和疾病影響病人TTR達(dá)標(biāo)率。分析其原因可能是不同疾病病人生理和病理狀態(tài)有差異。而老年病人肝臟代謝華法林能力和合成凝血因子能力都有不同程度降低[10]，且老年病人可能因年齡大服藥依從性較差。因此需要加強(qiáng)對高齡病人及家屬的溝通，密切監(jiān)測INR，促進(jìn)病人完成規(guī)范的抗凝治療。此外，TTR達(dá)標(biāo)率低還可能與病人的用藥依從性、飲食習(xí)慣及合并用藥有關(guān)。

3.3 華法林的ADR發(fā)生情況 由于華法林治療窗窄，用藥劑量個體差異明顯，抗凝治療過程中很容易發(fā)生出血不良反應(yīng)。本研究中，華法林的出血并發(fā)癥發(fā)生率為13.0%，與文獻(xiàn)報道相似(11.33%)[11]，最常見的不良反應(yīng)依次為牙齦出血、皮下瘀斑、鼻出血等。INR波動范圍越大，INR值越高，INR值監(jiān)測越少越易發(fā)生不良反應(yīng)。但不良反應(yīng)的發(fā)生不完全取決于INR值，還與病人自身的疾病、日常飲食習(xí)慣及有無其使用其他抗凝作用的藥物[12]等原因有關(guān)。臨床應(yīng)用華法林時應(yīng)綜合考慮病人的整體狀況，個體化調(diào)整給藥劑量及抗凝強(qiáng)度。

3.4 疾病分布情況 我院應(yīng)用華法林的臨床適應(yīng)證主要為心房顫動、心臟瓣膜病、肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成，心房顫動的病人服藥人數(shù)最多，達(dá)標(biāo)率僅為16.67%。根據(jù)文獻(xiàn)報道，心房顫動導(dǎo)致的腦梗死及周圍動脈栓塞的發(fā)生率為正常竇性心律者的5倍[13]。由非瓣膜性房顫引起的缺血性腦卒中占15%～20%[14]。因此房顫病人更迫切需要接受華法林抗凝治療的管理和教育。心臟瓣膜病病人中機(jī)械瓣置換術(shù)后需要長期抗凝，服藥人數(shù)次之，同樣需要加強(qiáng)出院后的用藥隨訪和管理。肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成病人服用華法林人數(shù)相對較少，但達(dá)標(biāo)率亦非常低。說明服用華法林的人群均需要規(guī)范的抗凝治療。

3.5 病人用藥知識了解情況及依從性情況 我院接受華法林用藥知識教育的病人占60.5%，病人對華法林用藥知識的了解程度不高，其中病人在飲食和INR監(jiān)測方面了解程度較差。應(yīng)針對病人用藥知識的薄弱環(huán)節(jié)加強(qiáng)指導(dǎo)。接受調(diào)查的病人在服藥劑量方面依從性較高，在INR監(jiān)測方面依從性差，僅有35.5%的病人遵醫(yī)囑定期監(jiān)測。不遵醫(yī)囑的原因眾多，可見實(shí)際生活中影響病人抗凝治療的阻力多樣。建議醫(yī)生及臨床藥師應(yīng)全面了解病人實(shí)際情況，選擇合適的抗凝治療方案，保證病人抗凝治療時有良好的依從性。本研究在一定程度上反映了我院服用華法林病人的抗凝治療現(xiàn)狀。病人對華法林的認(rèn)知度較低、依從性較差，抗凝治療達(dá)標(biāo)率低，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

華法林用藥管理是目前抗凝治療的瓶頸，針對我院病人抗凝治療的情況，筆者提出以下幾點(diǎn)建議：①臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作中對病人進(jìn)行藥學(xué)問診并用藥指導(dǎo)，病人出院前開展用藥教育及華法林知識普及。病人用藥知識水平達(dá)到一定程度后可進(jìn)行自我監(jiān)測和自我管理。王芳等[15]研究表明，華法林自我管理的效果不差于常規(guī)管理。②針對華法林服藥人群，開展形式多樣的義診，制作通俗易懂的用藥教育視頻和幻燈，在門診大廳、居民社區(qū)等地方開展健康教育講座，普及華法林用藥小常識。③利用權(quán)威公眾號宣傳抗凝藥物科普知識。④經(jīng)濟(jì)條件差的病人常常會延長到醫(yī)院監(jiān)測凝血的間隔時間，影響抗凝治療的穩(wěn)定性，應(yīng)設(shè)法幫助病人，如開展志愿者活動等。⑤對社區(qū)醫(yī)生加強(qiáng)繼續(xù)教育，使其認(rèn)識到病人服用抗凝藥物的依從性的重要意義。⑥可以借鑒歐美國家的抗凝治療管理模式，設(shè)立以藥師為主導(dǎo)的抗凝門診將病人統(tǒng)一管理，病人住院時進(jìn)行系統(tǒng)化指導(dǎo)，出院后門診定期隨訪。在未來的臨床工作中，臨床藥師要按照個體化治療的要求，對華法林用藥病人進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，評估血栓和出血風(fēng)險，積極利用所學(xué)專業(yè)知識和技能，開展抗凝藥物治療的規(guī)范化管理，降低病人抗凝治療風(fēng)險。