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紹興市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科浙江紹興上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部上海

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常的疾病，在育齡期婦女常見，以排卵功能紊亂或喪失以及雄激素產(chǎn)生過剩為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡[1]。PCOS患者胰島素抵抗發(fā)生率明顯高于普通人。已有研究表明脂肪組織可分泌多種細(xì)胞因子參與機(jī)體代謝、內(nèi)分泌、免疫等活動。瘦素是由脂肪組織分泌的一種肽類激素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，瘦素與相應(yīng)的受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用[2]。PCOS患者可能同時(shí)存在瘦素抵抗，持續(xù)伴隨高胰島素血癥會導(dǎo)致血清瘦素水平持續(xù)增高。已有大量研究表明高瘦素與 PCOS 的發(fā)生密切相關(guān)，但也有研究表明瘦素與 PCOS無相關(guān)性[3]。目前國內(nèi)已有大量血清瘦素與PCOS相關(guān)性的研究，但各個(gè)研究存在一定差異，未有瘦素與PCOS相關(guān)性的系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道[4-5]。本研究對我國漢族女性血清瘦素與PCOS關(guān)系進(jìn)行meta分析，進(jìn)一步探討中國女性血清瘦素與PCOS的關(guān)系。

1資料與方法

1.1檢索方法

對主要數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索詞英文包括“l(fā)eptin”、“polycystic ovarian syndrome/PCOS”、“China/Chinese”，中文包括“瘦素”和“多囊卵巢綜合征”。檢索時(shí)間至2016年12月30日，數(shù)據(jù)庫包括PUBMED、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、重慶VIP數(shù)據(jù)庫。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究為病例對照研究；②年齡不限；③病例組均為確診PCOS 患者；④對照組為無卵巢相關(guān)疾病的正常女性。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①未設(shè)立對照組；②血清瘦素測方法不明確；③病例組伴有其他影響瘦素水平的疾病。

1.3質(zhì)量評價(jià)和資料提取

參照制定的質(zhì)量評價(jià)表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并評價(jià),對納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估，根據(jù)New Castle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表評分，總分為9分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對所有檢索研究進(jìn)行分析，對不能進(jìn)行meta分析的納入研究予描述性定性分析。用RevMan 5.3對能進(jìn)行meta分析的研究進(jìn)行meta分析。連續(xù)變量以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)的均數(shù)差(mean difference，MD)表示。對無異質(zhì)性的研究(P> 0. 1,I2< 50% ) 用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。對有異質(zhì)(P< 0.1,I2≥50% )的研究用亞組分析，并用隨機(jī)效應(yīng)模型對無法行亞組分析的研究進(jìn)行分析[6]。

2結(jié)果

2.1研究概述及質(zhì)量評價(jià)

最初檢索387項(xiàng)中文相關(guān)研究，經(jīng)過仔細(xì)篩選51篇研究。經(jīng)過仔細(xì)分析，排除數(shù)據(jù)不明確及數(shù)據(jù)重復(fù)等[7-9]，最終納入系統(tǒng)評價(jià)的有28項(xiàng)病例對照研究。各納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1。

2.2 Meta分析

2.2.1瘦素與 PCOS 關(guān)系

所有研究進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示Chi2= 2 630.47,P<0.00001,I2= 99%。研究具有異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型；MD= 6.44 (95%CI:5.69～7.19),Z=16.80,P<0.00001，PCOS組血清瘦素明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

2.2.2發(fā)表偏倚分析

利用漏斗圖法(funnel plots)分析發(fā)表性偏倚，漏斗圖呈基本倒置對稱的漏斗形，結(jié)果表明無明顯發(fā)表性偏倚，見圖2。

表1納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià)

Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of studies

研究發(fā)表時(shí)間(年)病例組/對照組(n)平均年齡(歲)(病例組/對照組)NOS 評分(分)呂立群等201641/23(28.10±3.70)/ (未報(bào)道)8朱臨萍等200830/30(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7欣冰等201321/20(20.95±5.63)/(25.80±10.07)7董源芬等200550/33(25.9±4.2)/(29.0±2.6)8孫袁等200475/30(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7范林霄等200536/26(27.9±3.6)/( 27.9±3.3)8楊雪峰等200663/20(17～32)/(25～30)8陳兆軍等200734/20(27.24±3.86)/( 28.12±4.18)8王薇薇等200545/20(23～35)/(22～33)8田紅革200247/34(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7呂立群等200762/62(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7余高冰等201554/50(26.1±2.8)/(26.1±2.8)8岳峰等201534/30(26.38±2.80)/(26.13±2.84)8陳悅等200558/46(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7徐冬梅等201478/46(未報(bào)道)/(未報(bào)道)7葉玲玲201258/30(28±4)/(30±4)8王靈彬201345/20(25.6±4.2)/(26.1±3.8)8凌莉莉201584/58(29.4±4.9)/(28.2±5.5)8韓巧瓏等200525/21(18～35)/ (未報(bào)道)7桑霞等200822/20(27.55±3.25)/(26.55±3.64)8郭小芳等2016118/80(25.47±4.52)/(24.32±6.63)7吳靜等200741/30(21.90±5.35)/(25.83±12.06)8蔣婷婷等201640/30(19～41)/(19～41)7邱毅文201350/50(24.9±5.9)/(5.6±5.4)8周巖等201068/32(23～37)/(24～38)7楊文等201031/35(22～34)/(21～34)7王勇軍等200973/75(25.3±3.1)/(25.3±3.3)8魯曉燕等200955/26(27.8±3.7)/(27.7±3.9)8

圖1 PCOS組與對照組血清瘦素比較

Fig.1 Comparison of serum leptin between PCOS group and control group

圖2 PCOS組與對照組血清瘦素分析漏斗圖

Fig. 2 Funnel plots of serum leptin analysis in PCOS group and control group

3討論

3.1 PCOS的特征及發(fā)病機(jī)制

PCOS是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂綜合征，多數(shù)研究認(rèn)為其發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，主要臨床癥狀為體重增高、體毛較多、閉經(jīng)以及持續(xù)性無排卵等。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多個(gè)不同發(fā)育階段的卵泡，并伴有顆粒細(xì)胞黃素化。多數(shù)研究認(rèn)為PCOS的發(fā)病機(jī)制中下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能調(diào)節(jié)障礙為重要原因之一，涉及多種細(xì)胞因子的表達(dá)和代謝異常，表現(xiàn)呈多態(tài)性，諸如閉經(jīng)、多毛、肥胖、不孕等[10-13]。

3.2瘦素的特征及與PCOS的關(guān)系

瘦素是白色脂肪細(xì)胞分泌具有肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，是新型的脂肪因子，參與糖脂代謝，與糖尿病、肥胖相關(guān)，在代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用。并有調(diào)節(jié)水鈉反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖等作用，與肥胖、高雄激素水平、胰島素抵抗密切相關(guān),在 PCOS 發(fā)生發(fā)展中作用明顯[14-16]。

有研究表明在PCOS 患者中血清瘦素的升高，當(dāng)經(jīng)過鍛煉等糾正身體質(zhì)量指數(shù)后，血清瘦素水平可恢復(fù)正常。PCOS 患者血清瘦素明顯高于相同體重指數(shù)的健康女性。瘦素可能參與PCOS的發(fā)生, PCOS患者中血清瘦素的表達(dá)水平升高。對 PCOS 患者血清瘦素水平是否高于對照組尚無定論。PCOS 患者存在瘦素抵抗的現(xiàn)象，認(rèn)為其可能與 PCOS 患者體內(nèi)脂肪分布不均以及脂肪組織中存在的胰島素抵抗有關(guān)[17-20]。

3.3本研究的意義及局限性

PCOS患者血清瘦素受身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素水平等因素影響，目前國內(nèi)已有大量血清瘦素與PCOS相關(guān)性的研究，但未有瘦素與PCOS相關(guān)性的系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道，本研究選取瘦素與 PCOS 相關(guān)性的病例對照研究，病例組選取所有PCOS患者，不區(qū)分肥胖、身體質(zhì)量指數(shù)異常等因素，對照組身體質(zhì)量指數(shù)正常的健康人群。在不考慮身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素水平等因素引起的異質(zhì)性等情況下，本研究共納入28篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步研究中國女性血清瘦素水平與 PCOS 間的相互關(guān)系，有6項(xiàng)研究顯示PCOS組與對照組血清瘦素相比，無明顯差異。Meta分析結(jié)果顯示, PCOS組與對照組血清瘦素相比, PCOS組血清瘦素明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

但本次系統(tǒng)評價(jià)仍有一定局限性，納入的各研究間存在研究方法的差異；納入研究均為病例對照研究，缺乏高證據(jù)級別的前瞻性研究；瘦素存在不同結(jié)構(gòu)形式，大部分研究僅僅檢測了血清總瘦素水平；各研究采用的試劑盒不盡相同，可造成測定結(jié)果的偏差；本次系統(tǒng)評價(jià)未考慮身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素水平等因素引起的異質(zhì)性未進(jìn)行亞組分析。

綜上所述, PCOS患者中血清瘦素水平均升高，提示中國女性血清瘦素水平與PCOS存在相關(guān)性，血清瘦素升高作為影響因子參與 PCOS 發(fā)生。瘦素可作為預(yù)測及診斷PCOS的影響因素。