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廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣東廣州廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院廣東廣州

卵黃囊瘤(yolk sac tumor)，又稱內(nèi)胚竇瘤(endodermal sinus tumor)，是一種分化為胚胎卵黃囊、尿囊和胚胎外間葉的生殖細(xì)胞腫瘤，是嬰幼兒睪丸最常見的腫瘤，60%～70%在3歲以前發(fā)病。卵黃囊瘤分為兩型，單純型卵黃囊瘤常發(fā)生在<2歲的嬰幼兒，混合型卵黃囊瘤常見于成人。本文收集廣州市婦女兒童醫(yī)療中心2007年6月至2017年6月的發(fā)生于不同部位的兒童卵黃囊瘤191例，年齡0～18歲，就臨床病理特征進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1材料與方法

1.1研究對(duì)象

收集廣州市婦女兒童醫(yī)療中心2007年6月至2017年6月的卵黃囊瘤例191例(其中含會(huì)診病例)。患者診斷年齡≤18歲，全部病例經(jīng)組織病理學(xué)診斷，并經(jīng)三位醫(yī)師復(fù)查。所有病例分為0～4歲、5～8歲、9～14歲、15～18歲4個(gè)年齡段。

1.2免疫組化檢查

免疫組化檢查包括細(xì)胞角蛋白(CK)、甲胎蛋白(AFP)、果蠅婆羅雙樹基因4(SALL4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3)、八聚物結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(OCT4)、β絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)、白細(xì)胞分化抗原117(CD117)、抑制素(inhibin)、白細(xì)胞分化抗原30(CD30)、唾液酸糖蛋白(D2-40)等。

2結(jié)果

2.1不同發(fā)病年齡及部位的發(fā)病率

在本研究搜集的病例中，卵黃囊瘤發(fā)病年齡絕大多數(shù)在4歲之內(nèi)，0～4歲發(fā)病率占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)(174/191)，生殖器外的卵黃囊瘤，胸部及縱膈3例、腹部2例、顱內(nèi)5例共10例發(fā)生于4歲以上，發(fā)生于睪丸的卵黃囊瘤只有1例(5歲)，所有睪丸的卵黃囊瘤幾乎全部發(fā)生于4歲及以下(95/96)，而發(fā)生于卵巢的卵黃囊瘤以4歲及以下為主(5/11)，其它各年齡段基本都有分布，見表1。

2.2發(fā)病部位

191例兒童卵黃囊瘤中男性132例，女性59例，男女之比為2.24∶1，其中性腺卵黃囊瘤(卵巢11例，睪丸96例)107例(56%)，性腺外84例(44%)；尾骶部35例(18.1%)，陰道16例(8.3%)，胸部9例(4.6%)，腹部7例(3.6%)，顱內(nèi)5例(2.7%)，腹膜后及盆腔各3例(1.5%)，臀部及胃腸道各2例(1%)，其余分別為外耳道、頸部各1例(0.5%)。發(fā)生部位在性腺與性腺外的比為1.27∶1，顯示性腺卵黃囊瘤發(fā)生率稍高于性腺外，見表1。

表1 191例兒童及青少年卵黃囊瘤發(fā)生部位及年齡分布(n)

注：“-”為零病例。

2.3肉眼觀察

肉眼觀察可見實(shí)性包塊，也可有小囊性變，腫瘤質(zhì)軟、脆、棕白色。通常可無(wú)明顯壞死和出血，如有出血壞死會(huì)有相應(yīng)的大體表現(xiàn)，可有果凍樣物質(zhì)聚集，見圖1。

圖1卵黃囊瘤大體圖，切面見小囊腔，有黏液果凍樣外觀

Fig.1 General picture of yolk sac tumor. Small sac cavity is seen in the cut surface with the appearance of mucous jelly

2.4鏡檢

組織學(xué)改變呈多樣性，通常卵黃囊瘤形態(tài)以一種或兩種結(jié)構(gòu)為主，常以星芒、多角、扁平、立方狀或柱狀胚胎性異形細(xì)胞形成黏液樣疏松網(wǎng)狀或微囊結(jié)構(gòu)，排列呈實(shí)性、網(wǎng)狀、多囊、囊泡狀和小腺管狀、假乳頭狀等結(jié)構(gòu)，以及形成血管套樣或腎小球樣結(jié)構(gòu)及S-D小體，細(xì)胞內(nèi)外的PAS陽(yáng)性的透明滴。變異型卵黃囊成份?；祀s在典型的卵黃囊瘤成份中，給診斷帶來(lái)困擾，見圖2。

a b c

d e f

g h i

j k m

注：a.微囊結(jié)構(gòu)；b.乳頭樣結(jié)構(gòu)；c.實(shí)性結(jié)構(gòu)；d.濾泡樣結(jié)構(gòu);e.血管套樣結(jié)構(gòu);f.迷路樣結(jié)構(gòu);g.透明細(xì)胞腺樣結(jié)構(gòu);h.子宮內(nèi)膜腺樣結(jié)構(gòu);i.肝樣結(jié)構(gòu)及細(xì)胞內(nèi)外玻璃樣小體;j.肉瘤樣結(jié)構(gòu)中的滋養(yǎng)液細(xì)胞;k.黏液樣背景；m.化療后的含鐵血黃素沉積。

圖2卵黃囊瘤多樣的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)(自左向右，由上到下)

Fig.2 Diverse tissue structure and cell morphology of yolk sac tumor (from left to right, from top to bottom)

2.5伴有其它生殖細(xì)胞腫瘤

本組伴有其它生殖細(xì)胞腫瘤的卵黃囊瘤(混合型卵黃囊瘤)中發(fā)生于顱內(nèi)的5例卵黃囊瘤，其中3例發(fā)生于松果體，全部混合有其它生殖細(xì)胞腫瘤，而發(fā)生于睪丸卵黃囊瘤只有6.2%混合有其它生殖細(xì)胞腫瘤，發(fā)生于性腺的卵黃囊瘤，在卵巢中發(fā)生更容易合并其它生殖細(xì)胞腫瘤。發(fā)生3種以上混合的生殖細(xì)胞腫瘤有4例，其中3例發(fā)生于顱內(nèi)，分別為卵黃囊瘤合并胚胎性癌和成熟性畸胎瘤1例，卵黃囊瘤合并生殖細(xì)胞瘤和成熟性畸胎瘤1例，卵黃囊瘤合并生殖細(xì)胞瘤和未成熟畸胎瘤1例；還有1例子是發(fā)生于卵巢的卵黃囊瘤合并無(wú)性細(xì)胞瘤、成熟性畸胎瘤、性腺母細(xì)胞瘤。其它部位的卵黃囊瘤合并有其它生殖細(xì)胞腫瘤由于例數(shù)過(guò)少，尚未有傾向依據(jù)，見表2。

表2 伴有其它生殖細(xì)胞腫瘤的卵黃囊瘤分布(n)

注：“-”為零病例。

2.6免疫表型

156例單純性卵黃囊瘤及35混合其它生殖細(xì)胞腫瘤的卵黃囊瘤的免疫表達(dá)情況見表3，單純性卵黃囊瘤中表達(dá)最多的是AFP、SALL4、GPC3、CK的表達(dá)，而伴有其它生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，不同區(qū)域免疫組化會(huì)有不同的其它生殖細(xì)胞腫瘤免疫表達(dá)特點(diǎn)，該表達(dá)特點(diǎn)與我們?cè)谄渌臣?xì)胞腫瘤的研究一致[1]，表3中僅列出單純性卵黃囊瘤的免疫表達(dá)。

表3 156例單純性卵黃囊瘤的免疫表達(dá)(n)

Table 3 Immune expression of 156 cases of simple yolk sac tumors(n)

3討論

兒童卵黃囊瘤可廣泛發(fā)生在人體各個(gè)部位，最常見發(fā)生于性腺，性腺外也可發(fā)生，如大腦、脊髓、骶尾部、縱隔、腹膜后、頭頸部等部位。值得一提的是，過(guò)去認(rèn)為多胚瘤是極其罕見的生殖細(xì)胞瘤,含有大量多種形式的“胚胎樣小體”,一般與其它生殖細(xì)胞腫瘤成份混合,極少單純存在。在2014年新版WHO去除了“多胚瘤”這個(gè)名稱，認(rèn)為過(guò)于少見，其實(shí)只是卵黃囊瘤中的一個(gè)亞型，與我們總結(jié)的生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生比例一致[2]。

3.1發(fā)病部位

睪丸卵黃囊瘤是嬰幼兒最常見的腫瘤，60%～70%在3歲以前發(fā)病，是兒童睪丸最常見的腫瘤[3-4]，本文卵黃囊瘤191例發(fā)生于睪丸的96例，約占50%，加之發(fā)生于女童卵巢11例，總共107例，約占56%，為發(fā)生最多的部位，與Kao等[5]報(bào)道基本一致。伴有其它生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)生率，本文總結(jié)的191例中有35例伴有不同類型的其它生殖細(xì)胞腫瘤，占18.3%，比文獻(xiàn)報(bào)道稍低[3-4]，比國(guó)內(nèi)兒童及成年人卵黃囊瘤報(bào)道的更低[6]?？赡芘c取材太少、觀察不夠仔細(xì)，或僅滿足于卵黃囊瘤的診斷而忽視了其它類型的成份有關(guān)。

3.2臨床表現(xiàn)

卵黃囊瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤大小、性質(zhì)、部位及對(duì)周圍組織的損害的不同而異。疼痛和盆腔包塊是年輕患者卵巢生殖細(xì)胞腫瘤最常見的表現(xiàn)，發(fā)生于顱內(nèi)的生殖細(xì)胞腫瘤，松果體區(qū)迫和堵塞大腦導(dǎo)水管引起進(jìn)行性腦積水，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高。此區(qū)腫瘤通常壓迫頂蓋引起雙目上視和會(huì)聚運(yùn)動(dòng)障礙。鞍上生殖細(xì)胞瘤壓迫視交叉造成視野缺損，并影響下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能，引起尿崩癥和垂體功能衰竭(生長(zhǎng)遲緩、性功能幼稚)。腫瘤還可壓迫松果體和下丘腦使未成熟性腺脫離內(nèi)分泌抑制或因腫瘤性滋養(yǎng)細(xì)胞，從而增加分泌人體絨毛膜性腺激素(hCG)，刺激睪丸酮產(chǎn)生，引起男孩性早熟等。腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞色素P450芳香化酶表達(dá)增高，催化C19類固醇轉(zhuǎn)化為雌激素，故患者高分泌hCG。

3.3組織形態(tài)學(xué)特征

腫瘤可出現(xiàn)多種組織學(xué)結(jié)構(gòu)，且各種結(jié)構(gòu)差異甚大，雖然同一種腫瘤內(nèi)可見不同的結(jié)構(gòu)，但通常以兩種結(jié)構(gòu)為主，常見的有疏松的空泡狀、網(wǎng)狀，伴有小囊或微囊結(jié)構(gòu)，以及在黏液樣背景中蜂窩狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)胚竇樣或血管周結(jié)構(gòu)都是卵黃囊瘤特征性標(biāo)志。瘤細(xì)胞內(nèi)外間質(zhì)見大量的PAS陽(yáng)性的透明小體，是有用的診斷指標(biāo)，但不能以透明小體的出現(xiàn)而診斷卵黃囊瘤，因?yàn)楹芏鄲盒阅[瘤都可出現(xiàn)透明小體，如低分化腫瘤、透明細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌等。除了經(jīng)典的卵黃囊瘤，卵黃囊瘤變異型通常分為三種類型，一類為肝樣卵黃囊瘤：瘤中含有局灶或彌漫性肝細(xì)胞樣成份；一類為腺性卵黃囊瘤：瘤中含有局灶或彌漫性分泌型子宮內(nèi)膜樣癌的成份，或原始腸上皮樣細(xì)胞成份，亦有呈篩狀增生的報(bào)道[1]；另一類為多囊性卵黃囊瘤：由大小不等的葫蘆狀囊泡組成，囊壁內(nèi)襯高柱狀或扁平狀瘤細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)外見嗜酸性透明球，囊腔內(nèi)含有多量黏液。卵黃囊瘤的三種亞型傾向于單一形態(tài)的組織發(fā)生，不伴有其它卵黃囊成份，盡管罕見，但使得診斷相當(dāng)困難，因此2003 WHO卵巢腫瘤分類中被列為卵黃囊瘤的特殊亞型。但各種亞型的成份多少并不影響其預(yù)后，只是在診斷中容易造成困惑，尤其當(dāng)以一種形態(tài)為主的時(shí)候更引起鑒別診斷困難，需要引起重視，而多種形態(tài)混合的情況在診斷中是非常常見的，故本組討論未統(tǒng)計(jì)具體特殊亞型數(shù)量，未討論各種亞型的臨床意義。

3.4免疫表型

本組免疫組化中AFP、SALL4、GPC3、CK陽(yáng)性最多見，目前認(rèn)為Glypican-3是診斷卵黃囊瘤特異性和敏感性好的抗體，有助于診斷。在鑒別診斷上CK陽(yáng)性，而CK7、EMA陰性(與子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞卵巢癌不同)，WT-1陰性(與漿液性卵巢癌不同)。另外還表達(dá)SALL4，Glypican-3，在睪丸和性腺外卵黃囊瘤一樣，而OCT4陰性。有文獻(xiàn)比較強(qiáng)調(diào)SALL4表達(dá)[5]，本組研究更多表達(dá)GPC3，相對(duì)來(lái)說(shuō)GPC3是比較特異和敏感的免疫標(biāo)記物，但不是所有的卵黃囊瘤都會(huì)表達(dá)一致的免疫表型[6]，提示需要多種免疫一起標(biāo)記，但合并有其它生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，有相應(yīng)的免疫表達(dá)，如生殖細(xì)胞瘤和胚胎性癌的時(shí)候OCT4表達(dá)的機(jī)會(huì)明顯增加。

3.5臨床與病理聯(lián)系

生殖細(xì)胞腫瘤的顯著特點(diǎn)是發(fā)病年齡多見于兒童和青少年，其組織類型多，發(fā)病部位廣(性腺和性腺外)，顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤更傾向于混合其它類型的生殖細(xì)胞腫瘤，故更需要認(rèn)真查找其它生殖細(xì)胞瘤成份，發(fā)生于睪丸的更傾向于純卵黃囊瘤。臨床癥狀表現(xiàn)明顯多樣化，可因發(fā)生部位不同而不同。腫瘤之間組織形態(tài)的特點(diǎn)有很多重疊，且易與相應(yīng)部位的其它類別腫瘤混淆，不同組織學(xué)類型在形態(tài)上和治療與預(yù)后上有較大的差異，在診斷中應(yīng)重視鑒別。

病理形態(tài)上，卵黃囊瘤常見黏液樣背景中微囊結(jié)構(gòu)，可見乳頭樣結(jié)構(gòu)、實(shí)性結(jié)構(gòu)、濾泡樣結(jié)構(gòu)、血管套樣結(jié)構(gòu)及細(xì)胞內(nèi)外玻璃樣小體、迷路樣結(jié)構(gòu)、透明細(xì)胞腺樣結(jié)構(gòu)、子宮內(nèi)膜腺樣結(jié)構(gòu)、肝樣結(jié)構(gòu)，肉瘤樣結(jié)構(gòu)中可有滋養(yǎng)液細(xì)胞。由于形態(tài)多樣，需要鑒別比如透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、分化好的胚胎性癌、肝癌、滋養(yǎng)液細(xì)胞腫瘤等，注意卵黃囊瘤的形態(tài)多樣特點(diǎn)，結(jié)合臨床AFP增高的特點(diǎn)，故免疫組化進(jìn)一步明確診斷是非常有必要的。