文雯 周博 陳勝發(fā)

【摘 要】海洋微生物特殊的生存環(huán)境造就了其獨(dú)特的代謝方式，從海洋微生物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)具有良好生理活性的抗腫瘤先導(dǎo)化合物已經(jīng)成為海洋藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)。本文綜述了近年來(lái)從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)新穎的具有抗腫瘤活性的代謝產(chǎn)物。

【關(guān)鍵詞】海洋微生物;海洋放線菌;海洋真菌;海洋細(xì)菌;抗腫瘤活性物質(zhì)

中圖分類號(hào)： R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2019）03-0114-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.03.047

Advances in Research on Anti-tumor Active Substances in Marine Microbial Metabolites

WEN Wen ZHOU Bo CHEN Sheng-fa

（Yangling Vocational & Technical College，Yangling Shannxi 712100，China）

【Abstract】The special living environment of marine microorganisms has created its unique metabolic mode.The anti-tumor lead compounds with good physiological activity from marine microbial metabolites have become a research hotspot in marine drug development.This paper reviews the novel structurally important metabolites with antitumor activity found in marine microorganisms in recent years.

【Key words】Marine Microorganisms;Marine Actinomycetes;Marine Fungi;Marine Bacteria;Anti-tumor Active Substances

癌癥的發(fā)病率和死亡率居高不下，對(duì)人類的生命健康造成了巨大的威脅。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)表明，2018年美國(guó)新增癌癥病例達(dá)1 688 780人，而癌癥死亡人數(shù)達(dá)600 920人[1]。世界衛(wèi)生組織亦報(bào)道全球癌癥死亡人數(shù)將持續(xù)上升，到2030年將超過1 100萬(wàn)人[2]。盡管目前已經(jīng)發(fā)展了化療、放療、免疫療法等多種針對(duì)癌癥的治療方法，其副作用也是顯而易見的。因此，發(fā)展安全可靠高效的靶向治療措施顯得十分必要，尋找新型抗腫瘤活性物質(zhì)為此提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

海洋覆蓋著地球表面積的71%，海洋微生物所處的特殊環(huán)境導(dǎo)致了其物種的多樣性，這種物種的多樣性構(gòu)成了抗腫瘤天然藥物資源化學(xué)多樣性的基礎(chǔ)[3]。隨著提取分離技術(shù)和藥物篩選手段的不斷進(jìn)步和發(fā)展，越來(lái)越多來(lái)自于海洋微生物的代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)外抗腫瘤活性。海洋微生物來(lái)源的天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)類似物以其特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)和良好的抗腫瘤活性成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要來(lái)源。

本文概述了近年來(lái)從海洋放線菌、海洋真菌及海洋細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其抗腫瘤機(jī)制。

1 來(lái)源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

海洋放線菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物具有十分豐富的生理活性，也是海洋微生物中抗腫瘤代謝產(chǎn)物的重要來(lái)源之一。海洋放線菌主要由小單胞菌屬、紅球菌、鏈霉菌屬、游動(dòng)放線菌和諾卡氏菌等屬種組成。

2016年，德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心MacMillan課題組[4]報(bào)道了從巴哈馬群島海灘泥沙樣品中分離的鏈霉菌屬菌株SNB-032中分離得到的三個(gè)二聚體化合物Dibohemamine A-C（圖1）。作者通過單體Dohemamine與甲醛的非酶聚合反應(yīng)完成了這類化合物的半合成，并由此對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)Dibohemamine B和C對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549有較好的抑制活性，其IC50分別為140和145 nM。同時(shí)，利用這種溫和的非酶聚合反應(yīng)可以獲得一系列衍生物用于后續(xù)的活性篩選。

2013和2016年，不列顛哥倫比亞大學(xué)Andersen課題組[5-6]先后從巴布亞新幾內(nèi)亞海域海洋沉積物中獲得的鏈霉菌屬菌株中分離得到了Nahuoic acid A-E，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此類化合物在U20S骨肉瘤細(xì)胞中能夠選擇性抑制SETD8（一種賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）的活性（圖1）。甲基化作用在表觀遺傳調(diào)控中有著重要作用，此類小分子可以通過對(duì)該酶的選擇性調(diào)控來(lái)控制這一過程，這對(duì)腫瘤治療意義重大。

2 來(lái)源于海洋細(xì)菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

海洋細(xì)菌大多是從海洋沉積物、海水、海藻、海洋動(dòng)物體表等分離獲得，主要集中在假單胞菌屬、弧菌屬、微球菌屬、芽抱桿菌屬、腸桿菌屬和互生單胞菌屬，是海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的重要來(lái)源。

2011年，德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心MacMillan課題組[7]在紅樹林沉積物中分離得到的赤桿菌屬菌株SNB-035中分離得到了兩個(gè)新化合物Erythrazoles A和B（圖2），其中Erythrazoles B展示出對(duì)H1395、H2122和 HCC366三種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系明顯的抑制活性，IC50值分別為1.5、2.5、6.8μM。

圖1 來(lái)源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

2014年，加州大學(xué)圣地亞哥分校Fenical課題組[8]從Serinicoccus屬菌株中分離得到的Seriniquinone對(duì)黑色素瘤細(xì)胞系具有選擇性抑制作用（圖2）。

2016年，哥廷根大學(xué)Nair課題組[9]從南極洲附近海域捕撈的魚類的胃腸道中分離得到的耐寒菌株?duì)N爛弧菌T262中分離得到15個(gè)雙吲哚和三吲哚類化合物，其中6個(gè)是新化合物。活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，部分化合物展現(xiàn)了人腫瘤細(xì)胞的抑制活性，其中化合物Trisindolal具有顯著的人乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞系選擇性抑制活性（圖2）。

2016年，富山縣立大學(xué)Igarashi課題組[10]從寄生于日本海岸一種海綿體內(nèi)的芽孢桿菌屬菌株（TP-B0800）中分離得到了多環(huán)二氫噻唑類化合物Ulbactin F和G（圖2），活性測(cè)試表明其具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的活性。

圖2 來(lái)源于海洋細(xì)菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

3 來(lái)源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

海洋真菌分為專性海洋真菌和兼性海洋真菌。目前已從海洋真菌中分離到許多具有抗菌、抗腫瘤及抗病毒等生物活性的新化合物，支頂孢屬、鏈格孢屬、曲霉屬、假頭狀孢子屬、毛殼屬、分支孢子菌屬、地霉屬、鐮刀屬、青霉屬、盤多毛孢屬、莖點(diǎn)霉屬、葡萄穗霉屬、帚霉屬、木霉屬、腐質(zhì)霉屬等海洋真菌中都分離到了抗腫瘤活性物質(zhì)。

2014年，首爾國(guó)立大學(xué)Shin課題組[11]從海洋沉積物中的青霉屬菌株中分離得到的Penicillipyrone B可以顯著誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞系中的醌還原酶表達(dá)（圖3），因此該化合物存在一定的預(yù)防腫瘤的作用。

2015年，莫哈勒醫(yī)院Youssef課題組[12]從Hyrtios erectus海綿寄生的青霉屬菌株中分離得到了一系列生物堿類化合物，其中具有全新骨架的化合物Penicillivinacine（圖3）針對(duì)高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231具有潛在的抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性。

2015年，昆士蘭大學(xué)Capon課題組[13]從昆士蘭一種松螺屬貝類的內(nèi)部組織中分離到的真菌Chaunopycnis sp. （CMB-MF208）中分離得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的化合物，其中Chaunolidone A具有良好的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系（NCI-H460）選擇性抑制活性（圖3），其IC50為90nM。

此外，在來(lái)自紅樹林的真菌中也分離到許多抗腫瘤活性物質(zhì)。例如，2015年，中國(guó)海洋大學(xué)李德海課題組[14]從廣州紅樹林得到的花斑曲霉HDN1009菌株中分離到的Versixanthone A-F對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系均展現(xiàn)了一定的細(xì)胞毒作用，Versixanthone E還具有拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制活性。

圖3 來(lái)源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質(zhì)

4 小結(jié)與展望

根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，近幾年每年從海洋中發(fā)現(xiàn)的新天然產(chǎn)物大約在1300個(gè)左右[15-17]，而海洋微生物來(lái)源的天然產(chǎn)物占了很大的比重。相比于其他資源，海洋微生物依然是一個(gè)值得探索和開發(fā)的巨大資源。目前從海洋微生物中已經(jīng)開發(fā)得到了一部分具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，并顯示出了誘人的開發(fā)前景[18-19]。

但是，如何更加高效的利用海洋微生物資源仍存在許多問題。目前人類對(duì)海洋的探索還是比較有限的，許多的海洋微生物資源尚未被發(fā)掘利用，隨著深海采集技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信越來(lái)越多的海洋微生物將被發(fā)現(xiàn)。此外海洋微生物獨(dú)特的生存環(huán)境會(huì)給大規(guī)模培養(yǎng)帶來(lái)不便，通過深人了解海洋微生物的特殊營(yíng)養(yǎng)要求，使其可規(guī)?；囵B(yǎng)和方便使用，這樣才能更好地挖掘海洋微生物分離抗腫瘤活性物質(zhì)的潛力[20]。從海洋微生物到抗腫瘤活性物質(zhì)是一個(gè)復(fù)雜的研究過程，發(fā)酵工程、生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展與融合必將為海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)研究帶來(lái)更廣闊的前景。

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