崔建雙，蘭福全

(北京四季青醫(yī)院內(nèi)科 100097)

下肢深靜脈血栓是指血液在下肢深靜脈凝結(jié)，導(dǎo)致下肢血液回流障礙及血管阻塞的疾病。目前，該病已成為老年人中發(fā)病率較高的疾病之一。血液滯緩、血液處于高凝狀態(tài)或靜脈血管壁受損是下肢靜脈血栓的致病因素，導(dǎo)致下肢深靜脈血栓并發(fā)肺栓塞的概率升高[1]。下肢深靜脈血栓會(huì)導(dǎo)致患肢靜脈曲張,潰瘍壞死,血栓可能延伸至下腔靜脈，甚至栓子脫落形成肺栓塞,嚴(yán)重的可能危及生命[2]。近年來(lái)，人口老齡化、創(chuàng)傷、手術(shù)、腫瘤晚期昏迷或長(zhǎng)期臥床的患者導(dǎo)致下肢深靜脈血栓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3]，面對(duì)目前的狀況，找到一種臨床上有效的治療手段就極其重要[4]。本試驗(yàn)對(duì)利伐沙班治療老年下肢深靜脈血栓的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇病例為四季青醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的老年下肢深靜脈血栓患者80例，分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各40例，試驗(yàn)組男23例、女17例，年齡65～84歲，平均(71.3±4.2)歲，對(duì)照組男22例、女18例，年齡(70.6±3.8)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患肢出現(xiàn)腫脹疼痛；(2)超聲發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈有新發(fā)的血栓；(3)D-二聚體明顯增高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重出血、血小板減少的患者；(2)1年內(nèi)出現(xiàn)過(guò)腦梗死、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性消化性潰瘍、血液系統(tǒng)及其他出血性疾??；(3)長(zhǎng)時(shí)間口服非甾體類抗炎藥物；(4)嚴(yán)重肝、腎疾病患者；(5)其他原因?qū)寡“?、抗凝藥物有禁忌證或過(guò)敏的患者；(6)依從性差，不能按時(shí)服藥及檢查的患者。所有患者均經(jīng)過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法[5](HAS-BLED)，評(píng)分均在 2 分以上。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2研究方法 所有入選的患者均檢測(cè)心電圖，動(dòng)態(tài)心電圖，D-二聚體，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，紅細(xì)胞，血小板,便潛血，尿潛血，肝功能、腎功能。

1.2.1給藥方法 對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)低分子肝素序貫華法林抗凝治療，患者在醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下給予低分子肝素(6 000 IU/支，天津紅日藥業(yè)公司產(chǎn)品)每次4 000 IU皮下注射，12 h/次，1周后加用華法林(3 mg/片，芬蘭奧利安公司產(chǎn)品)口服，起始量為1.5 mg/d，服藥后每3天測(cè)1次INR。根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，直到INR連續(xù)2次穩(wěn)定在目標(biāo)范圍2.0～3.0，停用低分子肝素，單用華法林。此后每月測(cè)2～3次INR，監(jiān)測(cè)時(shí)間為半年。如出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件則立即停藥，輕度出血者在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)用藥。試驗(yàn)組口服小劑量利伐沙班(10 mg/片，德國(guó)拜耳公司產(chǎn)品)15 mg/d，頓服，不需要檢測(cè)INR。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2.2觀察指標(biāo) 試驗(yàn)期間患者原有疾病如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，按照指南繼續(xù)服用對(duì)應(yīng)的治療藥物。抗凝治療1、3、6個(gè)月后，復(fù)查下肢靜脈超聲，統(tǒng)計(jì)血栓情況及嚴(yán)重出血發(fā)生率。顯著有效表現(xiàn)為：腫脹、水腫等癥狀緩解明顯，超聲顯示血栓消失，D-二聚體恢復(fù)正常；有效表現(xiàn)為：癥狀緩解較明顯，超聲顯示血栓減少，D-二聚體明顯下降；無(wú)效表現(xiàn)為：癥狀無(wú)緩解，超聲顯示血栓無(wú)減少、出現(xiàn)新發(fā)血栓及出現(xiàn)血栓脫落等并發(fā)癥?？傆行?(顯著有效+有效)/總數(shù) ×100%。嚴(yán)重出血包括消化道大出血，顱內(nèi)出血或其他致命的大出血等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1療效比較 兩組患者經(jīng)過(guò)半年治療，試驗(yàn)組及對(duì)照組治療效果明顯，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組及試驗(yàn)組療效比較[n(%)]

2.2兩組患者出血事件發(fā)生情況比較 出血事件包括腦出血、消化道出血以及其他部位的出血。腦出血為經(jīng)頭顱CT確定診斷的腦出血，消化道出血包括嘔血、便血及消化道大出血等，其他部位的出血包括鼻出血、牙齦出血、血尿、皮下淤斑等。按程度可分為不需處理的輕微出血(A)、需要處理的中等程度以上的出血(B)。出血事件合計(jì)：對(duì)照組共發(fā)生11例(27.5%)，其中有2例需要處理的出血，試驗(yàn)組共發(fā)生3例(7.5%)，均為不需要處理的輕微出血，試驗(yàn)組出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組間出血事件的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 對(duì)照組及試驗(yàn)組出血事件發(fā)生情況比較(n)

A：不需要處理的輕微出血；B：需要處理的中等程度以上的出血

2.3用藥前后指標(biāo)變化

2.3.1對(duì)照組用藥前、用藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥前、用藥后1個(gè)月APTT、PT、D-二聚體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用藥后1、3、6個(gè)月APTT、PT、D-二聚體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.3.2試驗(yàn)組用藥前、用藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、APTT、PT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥前、用藥后1個(gè)月D-二聚體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用藥后1、3、6個(gè)月D-二聚體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表4 對(duì)照組治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)變化

#：用藥前與用藥后1個(gè)月比較；*：用藥后1個(gè)月與用藥后3個(gè)月比較；&：用藥后1個(gè)月與用藥后6個(gè)月比較

表5 試驗(yàn)組治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)變化

#：用藥前與用藥后1個(gè)月比較；*：用藥后1個(gè)月與用藥后3個(gè)月比較；&：用藥后1個(gè)月與用藥后6個(gè)月比較

3 討 論

下肢靜脈血栓治療的重點(diǎn)在于防止深靜脈產(chǎn)生栓子脫落，繼而導(dǎo)致肺栓塞的問(wèn)題。對(duì)下肢靜脈血栓進(jìn)行積極、有效、及時(shí)的治療，能減少肺栓塞及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，極大程度地改善患者的生活質(zhì)量。在治療過(guò)程中，抗凝治療是十分重要的，目前臨床上常用的口服抗凝藥主要有華法林、利伐沙班、達(dá)比加群等。華法林屬于中效抗凝劑，其作用機(jī)制主要通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用[6]；同時(shí)還能通過(guò)抑制凝血酶活性，降低血小板聚集率，繼而具有抗血小板聚集的作用。華法林口服生物利用度可達(dá)100%，能夠抑制血栓脫落、阻止血栓的延展與擴(kuò)大、抑制新血栓的形成等優(yōu)勢(shì)[7]。但該藥易與多種藥物及食物發(fā)生相互作用，存在代謝的基因多態(tài)性、需要監(jiān)測(cè)INR來(lái)調(diào)整用藥劑量，起效速度慢，抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性差等特點(diǎn)。這些特點(diǎn)導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)華法林持保守、謹(jǐn)慎的態(tài)度，而多數(shù)選擇華法林治療的患者因反復(fù)采血最后放棄抗凝治療。

新型口服抗凝藥的問(wèn)世給患者的抗凝治療帶來(lái)了新的選擇。利伐沙班作為第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Xa因子直接抑制劑[8]，已在國(guó)內(nèi)外上市并被批準(zhǔn)用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療以及非瓣膜性心房顫動(dòng)的預(yù)防，其生物利用度可達(dá)66%～100%。其用于抗凝的作用機(jī)制主要是通過(guò)直接、高選擇性地抑制FⅩa，致使凝血瀑布的外源性與內(nèi)源性途徑中斷，進(jìn)而抑制Thr的形成，起到抗凝作用[9]。對(duì)機(jī)體已有Thr活性影響較小，從而對(duì)生理性止血功能影響小,對(duì)已產(chǎn)生的凝血酶無(wú)直接作用，不會(huì)影響已產(chǎn)生凝血酶對(duì)止血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)功能，故用藥期間不需監(jiān)測(cè)INR[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，相對(duì)于華法林，利伐沙班的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[11]，但是，利伐沙班更容易引起高齡患者胃腸道出血[12]。

本試驗(yàn)中，因試驗(yàn)者均為老年人，出血風(fēng)險(xiǎn)高，利伐沙班采用小劑量，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，華法林與利伐沙班比較，抗凝治療效果相似。而在出血事件發(fā)生率上，利伐沙班優(yōu)于華法林，特別是出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重出血的概率低于華法林，與文獻(xiàn)報(bào)道相同。同時(shí)胃腸道出血也低于華法林組，安全性更高，但利伐沙班價(jià)格相對(duì)較高，解毒劑價(jià)格昂貴，這對(duì)其推廣應(yīng)用有一定影響。