楊伯文，韓紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032； *通訊作者 韓紅 han.hong@zs-hospital.sh.cn

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國發(fā)病率及病死率居惡性腫瘤的第3位[1]。目前，手術(shù)仍是胃癌患者的最佳治療方案[2]。胃癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確性對治療方案的選擇、預(yù)后判斷具有重要作用[3]。目前臨床上對胃癌術(shù)前分期常用的方法包括超聲內(nèi)鏡、超聲雙重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCUS）、CT增強掃描、MRI、腹腔鏡、PET等，每種檢查方法均有其優(yōu)勢及局限性[4-5]。DCUS是一種簡單、無創(chuàng)、安全且準(zhǔn)確率較高的方法，在胃癌中的應(yīng)用越來越受到重視。本研究收集國內(nèi)外關(guān)于 DCUS用于胃癌術(shù)前T分期的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評價其對胃癌術(shù)前T分期的診斷價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane圖書館、Medline、Embase數(shù)據(jù)庫的中、英文文獻(xiàn)。檢索時間為2000年1月1日至2018年3月31日。搜集DCUS用于胃癌術(shù)前T分期的診斷性試驗。中文檢索詞包括“胃腫瘤/胃癌”“超聲/超聲造影”；英文檢索詞包括“stomach neoplasms/gastric neoplasms/stomach cancer/gastric cancer”“ultrasonography/ ultrasound/contrast-enhanced ultrasonography”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用 DCUS用于胃癌術(shù)前T分期的原始文獻(xiàn)；②前瞻性或回顧性研究；③語種限中文或英文；④樣本量≥30例；⑤以術(shù)后病理作為“金標(biāo)準(zhǔn)”；⑥可直接獲取或間接計算四格表數(shù)據(jù)，包括真陽性（TP）、假陽性（FP）、假陰性（FN）、真陰性（TN）等[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①講座、綜述、述評、會議論文或病例報道類文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)、資料不全的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅納入質(zhì)量較好、樣本量較大的一篇；④非中、英文文獻(xiàn)；⑤樣本量<30例。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)要求提取文獻(xiàn)資料的主要內(nèi)容，①納入研究的基本信息：文題、第一作者、發(fā)表時間、國別、語種、研究設(shè)計類型、樣本量、診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”等；②四格表數(shù)據(jù)；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。由2位研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參照診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具條目對所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價[7]。每個項目包含3個判斷結(jié)果，即“是”“否”“不清楚”。若14條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均滿足“是”，則文獻(xiàn)質(zhì)量較高，存在偏倚的可能性極低，評為A級；若1條以上為“不清楚”，文獻(xiàn)存在中度偏倚，評為B級；若1條以上為“否”，文獻(xiàn)存在偏倚的可能性極高，評為C級。由2名評論員獨立評價，通過商討解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 Meta-Disc 1.4軟件及 Stata 12.0軟件檢測文獻(xiàn)發(fā)表偏倚及各研究間的異質(zhì)性。觀察受試者工作特征（ROC）曲線是否存在“肩臂形”分布，以此判斷是否有閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。采用診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）檢驗納入研究間的異質(zhì)性。若I2≤50%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2>50%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如存在異質(zhì)性，采用 Metaregression模塊進(jìn)行回歸分析。分別用相應(yīng)模式計算DCUS對胃癌T1、T2、T3及T4分期的合并敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（-LR），繪制ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC）和Q指數(shù)。ROC曲線越接近坐標(biāo)軸左上角，AUC值越大，診斷準(zhǔn)確率越高。所有結(jié)果均用95%CI表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，若TP、FP、FN、TN值中有0值出現(xiàn)，則加1/2予以校正。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價 根據(jù)檢索策略，初檢得到392篇文獻(xiàn)，其中中文320篇、英文72篇。依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入8篇文獻(xiàn)，共1508例病例[8-15]。所有文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B級。其中，5篇文獻(xiàn)為前瞻性、3篇文獻(xiàn)采用盲法。所有納入文獻(xiàn)均采用術(shù)后病理分期作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1、2。

2.2 Meta分析

2.2.1 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚 采用Egger方法評價本研究中納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，DCUS診斷T1期（t=-0.77，P=0.474）及T4期（t=-1.33，P=0.230）胃癌的納入研究未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚；DCUS診斷T2期（t=2.62，P=0.039）及T3期（t=5.94，P=0.001）胃癌的納入研究存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 異質(zhì)性分析 各分期 ROC曲線均呈非典型“肩臂形”分布，T1～T4期Spearman相關(guān)系數(shù)分別為-0.198、-0.571、0.238、0.214，P均>0.05，提示不存在閾值效應(yīng)。通過DOR分析異質(zhì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T1期（I2=72.6%，P=0.001）、T2期（I2=71.9%，P=0.001）、T3期（I2=54.4%，P=0.032）納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；T4期（I2=0，P=0.627）納入文獻(xiàn)異質(zhì)性低，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

2.2.3 Meta回歸分析及亞組分析 DCUS診斷T1期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質(zhì)性主要來源于研究設(shè)計類型（RDOR=13.21，95%CI2.01～86.65，P<0.05），即前瞻性研究的準(zhǔn)確率是回顧性研究的13.21倍，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，僅納入前瞻性研究的文獻(xiàn)時，異質(zhì)性低（I2=0，P=0.697）；僅納入回顧性研究的文獻(xiàn)時亦無明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.475）。診斷T2期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質(zhì)性主要來源于 SonoVue的使用劑量（RDOR=3.91，95%CI1.65～9.31，P<0.05），即使用2.4 ml劑量的準(zhǔn)確率是使用1.5 ml準(zhǔn)確率的3.91倍，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，僅納入使用 2.4 ml劑量SonoVue的文獻(xiàn)時，無明顯異質(zhì)性（I2=48.2%，P=0.072）。診斷T3期胃癌的Meta回歸分析顯示，各研究間的異質(zhì)性主要來源于 SonoVue的使用劑量（RDOR=3.13，95%CI1.31～7.50，P<0.05），即使用2.4 ml劑量的準(zhǔn)確率是使用1.5 ml準(zhǔn)確率的3.13倍，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，僅納入使用2.4 ml劑量 SonoVue的文獻(xiàn)時，無明顯異質(zhì)性（I2=0，P=0.990）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

表2 納入研究的基本資料（例）

2.2.4 合并效應(yīng)量 DCUS診斷 T1～T3期胃癌采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，診斷T4期胃癌采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，合并SEN、SPE、+LR、-LR及AUC見表3及圖1～4。

2.2.5 敏感性分析 分別將納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)逐一排除，Meta分析匯總結(jié)果未見明顯改變，提示納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定程度較好，合并結(jié)果的可信度較高。

表3 DCUS診斷T1～T4期胃癌合并效應(yīng)量

圖1 超聲雙重造影用于T1期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖2 超聲雙重造影用于T2期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖3 超聲雙重造影用于T3期胃癌診斷的擬合ROC曲線

圖4 超聲雙重造影用于T4期胃癌診斷的擬合ROC曲線

3 討論

胃癌居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，我國是胃癌的高發(fā)區(qū)[1]。近年來，胃癌的診治取得了重大進(jìn)展，但其預(yù)后仍不理想[3]。因此，對術(shù)前分期進(jìn)行準(zhǔn)確的評估對制訂合理的治療方案、避免過度治療或治療不足、判斷預(yù)后十分重要[16]。

本研究共納入1508例患者，結(jié)果顯示，DCUS用于診斷胃癌術(shù)前T1～T4分期的敏感度、特異度、診斷比值比、ROC曲線下面積均較高，表明DCUS評價胃癌術(shù)前T分期具有較高的準(zhǔn)確性，與術(shù)后病理分期的一致性較好；且各合并敏感度變化范圍提示該診斷穩(wěn)定性較好。DCUS是在胃窗造影的基礎(chǔ)上靜脈注射超聲造影劑，實時動態(tài)觀察腫瘤及周圍組織的造影劑灌注情況。腫瘤組織內(nèi)新生血管由于缺乏正常血管形成的過程，導(dǎo)致血管無收縮-舒張變化過程、管壁平滑肌缺如、動-靜脈瘺形成，使其血流流速快、阻力小[15]。動脈相瘤體早于周圍組織快速增強，即呈“正性顯影”區(qū)；而靜脈相造影劑則在瘤體快速廓清，即呈“負(fù)性顯影”區(qū)，且SonoVue是血池顯影劑，不會滲透到組織間質(zhì)，利用以上顯影特征可判斷腫瘤浸潤深度，區(qū)分腫瘤組織與非腫瘤組織[17-18]；DCUS則正是根據(jù)“正、負(fù)性顯影區(qū)”的累及范圍進(jìn)行術(shù)前 T分期。DCUS評估T分期的準(zhǔn)確率達(dá)80.1%～89.7%，其中T1～T4期的準(zhǔn)確率分別為 65.5%～93.1%、67.5%～86.2%、78.6%～94.2%、83.3%～100.0%[8-15]。DCUS用于胃癌術(shù)前T分期存在過高和過低分期的原因包括：①腫瘤細(xì)胞的生長和浸潤常滯后于腫瘤微血管的生長，因此可能過高分期；②少部分腫瘤生物學(xué)行為與周邊正常組織相差不顯著，DCUS時腫瘤與周圍組織微血管灌注表現(xiàn)肉眼難以區(qū)分，可能存在過高分期；③DCUS時僅停留在一個切面觀察，觀察的切面不一定是腫瘤浸潤最深的位置，可能導(dǎo)致過低分期。

本研究的局限性為：①納入文獻(xiàn)檢索語種僅設(shè)定為中、英文，存在語言偏倚；②納入研究數(shù)量較少，均為國內(nèi)研究，存在一定程度的發(fā)表偏倚；③各文獻(xiàn)的病例數(shù)存在較大差異，存在混雜偏倚；④超聲診斷結(jié)果較大依賴于操作者的經(jīng)驗和技巧。

總之，DCUS作為新興超聲診斷技術(shù)，具有巨大的潛力，但目前其仍處于研究階段，尚需開展大量前瞻性、多中心研究進(jìn)行驗證。