李法升，閆瑞柯

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣東廣州570000； *通訊作者 李法升 412447633@qq.com

肺癌是中國(guó)癌癥死亡的主要原因。偶發(fā)性肺結(jié)節(jié)很常見，可發(fā)生于15%～31%的無(wú)癥狀個(gè)體中。臨床普遍利用CT對(duì)可疑人群進(jìn)行常規(guī)掃描，肺結(jié)節(jié)的檢出率高達(dá) 51%，但最后確診的惡性結(jié)節(jié)僅占1%～12%，良性結(jié)節(jié)最終進(jìn)行手術(shù)切除的比例卻高達(dá)30%[1]。鑒于活檢取材及患者的風(fēng)險(xiǎn)，如何能無(wú)創(chuàng)、有效地檢出肺部惡性病變成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

能譜CT成像能提供豐富的血流動(dòng)力學(xué)信息，成為近年研究的熱點(diǎn)[2]，并且在肺結(jié)節(jié)研究領(lǐng)域已有廣泛的文獻(xiàn)支持其臨床應(yīng)用價(jià)值。但不同研究對(duì)肺癌與炎性腫塊的鑒別診斷仍存在較大爭(zhēng)議。炎性腫塊由于其豐富的血供而區(qū)別于一般的良性腫瘤和慢性肉芽腫性變，但與同樣富血供的肺癌相比是否仍有差異尚值得探究。本研究收集已經(jīng)發(fā)表的具有較高質(zhì)量的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)能譜CT成像對(duì)肺部腫塊病變的診斷能力。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻(xiàn) 以肺結(jié)節(jié)、肺腫塊、能譜CT、碘濃度（iodine concentration，IC）、水濃度（water concentration，WC）、能譜曲線斜率、標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）、lung lesions、pulmonary nodules、spectral CT、dual energy CT 為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中于2007年1月—2017年10月發(fā)表的有關(guān)能譜CT成像鑒別肺癌和炎性腫塊的中英文文獻(xiàn)。由本研究中的2名作者獨(dú)立完成，必要時(shí)手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)提供相關(guān)能譜特征參數(shù)（至少包括碘濃度、標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度、水濃度、能譜曲線斜率中的1個(gè)）鑒別肺癌與炎性病變的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差；②肺癌需經(jīng)病理證實(shí)，炎性腫塊、病變可經(jīng)臨床治療或隨訪證實(shí)；③文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為中、英文，中文期刊需為2014年（第7版）北大中文核心期刊目錄收錄期刊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，綜述、碩士及博士畢業(yè)論文、會(huì)議摘要；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③數(shù)據(jù)不完整或聯(lián)系作者未果者。

1.3 提取資料 提取第一作者姓名、發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、結(jié)節(jié)大小、對(duì)比劑、流速、劑量及IC、NIC、WC、斜率的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，單獨(dú)提取靜脈期NIC鑒別診斷的真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)估[3]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，每篇文獻(xiàn)根據(jù) 14條目按“是”“否”“不清楚”進(jìn)行偏倚判斷，A級(jí)文獻(xiàn)，基本符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)極低；B級(jí)文獻(xiàn)，僅符合多數(shù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，存在輕度偏倚可能。如遇到分歧，咨詢專家意見達(dá)成一致。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用 Review Manager 5.3合并各參數(shù)的能譜曲線斜率的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%可信區(qū)間（95%CI），并繪制森林圖。利用Stata 12.0合并靜脈期NIC診斷的敏感度和特異度，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積。利用Stata 12.0對(duì)各參數(shù)行Egger檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05時(shí)代表不存在明顯的發(fā)表偏倚。異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)判斷，I2≤50%時(shí)無(wú)明顯異質(zhì)性，50%90%具有顯著異質(zhì)性。利用軟件計(jì)算合并 IC、NIC、WC、斜率的SMD值時(shí)，I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16篇文獻(xiàn)，其中中文11篇，英文5篇；A級(jí)文獻(xiàn)7篇，B級(jí)9篇；總例數(shù)為1074例，其中肺癌727例，炎性病變347例，納入文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1，納入文獻(xiàn)的靜脈期NIC鑒別診斷數(shù)據(jù)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1

表2 納入文獻(xiàn)靜脈期NIC鑒別診斷數(shù)據(jù)（例）

2.2 能譜參數(shù)匯總分析結(jié)果 納入的文獻(xiàn)中 9篇涉及以 IC作為肺癌和炎性腫塊之間的鑒別指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)的肺癌共444例，炎性病變205例，各研究IC值及標(biāo)準(zhǔn)差見圖1。納入文獻(xiàn)具有明顯異質(zhì)性（P<0.001，I2=95%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量并繪制森林圖（圖1），結(jié)果顯示肺癌的IC值低于炎性病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.44（-2.34～-0.55），P=0.002]。Egger檢驗(yàn)顯示P=0.057，發(fā)表偏倚不明顯。

6篇文獻(xiàn)以WC值作為鑒別指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)的肺癌共249例，炎性病變129例，各研究WC值及標(biāo)準(zhǔn)差見圖2。納入文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性（P=0.33，I2=13%），因此采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量并繪制森林圖（圖2），結(jié)果顯示肺癌的 WC值與炎性病變比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.01（-0.20～0.23），P=0.91]。Egger檢驗(yàn)顯示P=0.085，發(fā)表偏倚不明顯。

圖1 肺癌與炎性腫塊的IC均值與標(biāo)準(zhǔn)差及森林圖

圖2 肺癌與炎性腫塊的WC均值與標(biāo)準(zhǔn)差及森林圖

8篇文獻(xiàn)以NIC為鑒別指標(biāo)，納入統(tǒng)計(jì)的肺癌共385例，炎性病變175例，各研究NIC均值及標(biāo)準(zhǔn)差見圖3。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入文獻(xiàn)具有明顯異質(zhì)性（P<0.001，I2=91%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量并繪制森林圖（圖3），結(jié)果顯示肺癌的NIC值低于炎性病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.75（-1.41～-0.09），P=0.03]。Egger檢驗(yàn)顯示P=0.553，發(fā)表偏倚不明顯。

圖3 肺癌與炎性腫塊的NIC均值與標(biāo)準(zhǔn)差及森林圖

14篇文獻(xiàn)以斜率為鑒別指標(biāo)，納入統(tǒng)計(jì)的肺癌共661例，炎性病變301例，各研究斜率均值及標(biāo)準(zhǔn)差見圖4。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入文獻(xiàn)具有明顯異質(zhì)性（P<0.001，I2=95%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量并繪制森林圖（圖4），結(jié)果顯示肺癌的斜率值低于炎性病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.89（-1.63～-0.15），P=0.02]。Egger檢驗(yàn)顯示P=0.933，發(fā)表偏倚不明顯。

圖4 肺癌與炎性腫塊的能譜曲線斜率均值與標(biāo)準(zhǔn)差、森林圖

單獨(dú)匯總靜脈期NIC的診斷敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢(shì)比、ROC曲線下面積分別為0.82（0.75～0.87）、0.93（0.73～0.98）、11.2（2.7～45.5）、0.2（0.14～0.27）、57（13～254）、0.87（0.83～0.89）。

3 討論

由于肺部惡性腫塊一般具有侵襲性，以往一般基于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)即可對(duì)肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)做出初步診斷，并衍生出一系列關(guān)于肺結(jié)節(jié)紋理分析的組學(xué)研究，從細(xì)胞水平解釋了腫瘤細(xì)胞增生的紊亂性和形態(tài)的異質(zhì)性[20-21]，但缺乏功能方面的信息。能譜CT成像不僅擁有傳統(tǒng)CT的特點(diǎn)，并且可通過(guò)碘基圖反映腫塊的血流情況，通過(guò)能譜曲線反映物質(zhì)的能量衰減特性，為肺結(jié)節(jié)的診斷提供了更豐富的信息。

本研究選擇靜脈期的能譜參數(shù)進(jìn)行Meta分析，是由于該期的碘對(duì)比劑攝取更充分，分布更均勻，并且王素雅等[4]、侯唯姝等[8]、王麗杰等[12]的研究均顯示靜脈期能譜參數(shù)鑒別診斷肺結(jié)節(jié)時(shí)的ROC曲線下面積較動(dòng)脈期大，該時(shí)相鑒別肺癌與炎性腫塊的診斷效能更高。本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的IC、NIC、斜率均低于炎性腫塊，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究納入的炎性腫塊包括炎性假瘤、機(jī)化性肺炎、球形肺炎、肺膿腫（空洞形成前期）、炎性肉芽腫。這種病變以肉芽組織增生為主，既有支氣管動(dòng)脈供血，又有肺動(dòng)脈供血，而肺癌主要由支氣管動(dòng)脈供血，導(dǎo)致炎性腫塊的碘濃度較肺癌高。丁毅等[22]利用64層螺旋CT灌注成像對(duì)肺結(jié)節(jié)鑒別診斷的研究發(fā)現(xiàn)，炎性結(jié)節(jié)的血容量和血流量均明顯高于惡性結(jié)節(jié)，與本研究炎性腫塊的IC和NIC均較肺癌高的結(jié)論一致。此外，肺癌主要是由于大量微血管增生導(dǎo)致血管床容量增大，局部碘濃度較高，但新生血管不成熟，紊亂、紆曲，粗細(xì)不均，引流淋巴管缺如，導(dǎo)致對(duì)比劑長(zhǎng)時(shí)間滯留，排出延緩，能譜曲線平緩，斜率較小，而炎性腫塊主要由于在炎性因子的刺激下引起血管擴(kuò)張，血流速度快，流量大，碘對(duì)比劑吸收多、排出快，曲線陡直，斜率較大[4,8]。張金娥等[23]關(guān)于CT肺結(jié)節(jié)灌注的研究也證實(shí)惡性結(jié)節(jié)的平均通過(guò)時(shí)間更長(zhǎng)。

炎性腫塊在充血期血流增多，細(xì)胞發(fā)生毒性水腫，WC值在細(xì)胞內(nèi)外均較高，而肺癌由于細(xì)胞豐富，血管容量大，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的含水量也較高[15]，因而WC值在肺癌與炎性腫塊間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管本研究?jī)H單獨(dú)對(duì)NIC作診斷效能分析，但綜合既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)NIC鑒別診斷的ROC曲線下面積最大，且敏感度和特異度較高，盡管IC與血供有關(guān)，但也與對(duì)比劑的劑量及黏稠度、注射流速等有關(guān)，選擇同層面主動(dòng)脈的IC計(jì)算病灶的NIC可以避免研究間的個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響，故利用NIC作鑒別診斷更合理，并推薦為能譜特征參數(shù)的最優(yōu)指標(biāo)。

異質(zhì)性分析：除WC外，納入文獻(xiàn)關(guān)于IC、NIC、斜率這 3個(gè)指標(biāo)均顯示明顯的異質(zhì)性（I2>90%）。第一，肺癌與炎性腫塊擁有非常相近且豐富的血液供應(yīng)，部分研究結(jié)果截然相反，但無(wú)論結(jié)果相矛盾的研究還是陰性研究均納入本Meta分析中，因此發(fā)表偏倚明顯降低；第二，本研究納入的炎性結(jié)節(jié)、腫塊種類各異，部分研究將肺結(jié)核等的慢性肉芽腫性炎也納入其中，使結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差；第三，不同研究間的肺癌、炎性腫塊大小不一致，處于不同時(shí)期的病變其血供可能不同，如肺癌的快速生長(zhǎng)期、炎性腫塊的急性充血期，均可能使結(jié)果出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的改變；第四，所納入的肺癌類型并不一致，對(duì)于肺腺癌和鱗癌，由于血供的差異，后者更容易出現(xiàn)空洞壞死；上述因素均為研究的異質(zhì)性來(lái)源，也是本研究的局限性。納入研究的大部分機(jī)型均為 GE Discovery 750HD CT，能譜成像參數(shù)較為一致，電壓均選擇在80 kVp和140 kVp瞬時(shí)切換，較好地保證了不同研究之間的同質(zhì)性。

總之，能譜 CT成像能反映病變的血供和生物學(xué)行為等特性，在肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷中具有重要意義。