唐喆 曹靜 帥維維 陳小慧 韓樹萍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京市婦幼保健院，南京 210004)

萬古霉素屬于三環(huán)糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，常應(yīng)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)，用于治療革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染。萬古霉素具有腎毒性和耳毒性，對新生兒尤其應(yīng)謹(jǐn)慎使用，避免血藥濃度過高，防止不良反應(yīng)發(fā)生。如果萬古霉素治療濃度過低，容易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌，導(dǎo)致治療失敗。因此，萬古霉素應(yīng)用于新生兒時必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整萬古霉素劑量[1-3]。

《美國感染病學(xué)會萬古霉素治療指南》和《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》(以下簡稱《共識》)建議，在使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療時，其穩(wěn)態(tài)谷濃度應(yīng)維持在10μg/mL以上，治療重癥感染時應(yīng)達(dá)到15～20μg/mL[4-5]。相關(guān)報道顯示，新生兒萬古霉素谷濃度在多數(shù)情況下普遍偏低，達(dá)標(biāo)率不高，增加了誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險[6-7]。臨床藥師在血藥濃度監(jiān)測過程中還發(fā)現(xiàn)，僅通過腎功能或者體重擬定給藥劑量并不能保證萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率，可見谷濃度是否能夠達(dá)到《共識》推薦范圍還受其他諸多因素的影響[8-9]。

影響新生兒萬古霉素血藥濃度的因素眾多，如患兒體重、胎齡、日齡、肝腎功能、給藥方案等，僅依靠單因素分析常不能控制諸多變量間的混雜因素，難以得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果[10]。多元線性回歸能夠有效控制自變量間的混雜因素，通過以新生兒萬古霉素谷濃度作為因變量，影響谷濃度的因素為自變量，建立多元線性回歸模型，可識別出對谷濃度有顯著影響的因素，并根據(jù)所建模型，進(jìn)一步估算各影響因素的相對重要性，從而判明限制谷濃度達(dá)標(biāo)率的原因。目前通過多元線性回歸分析新生兒萬古霉素谷濃度影響因素的報道較少，分析時納入的自變量個數(shù)有限，未建立回歸模型，也未利用回歸模型估算各影響因素的相對重要性，臨床指導(dǎo)意義有限[11]。

本次研究旨在建立多元線性回歸模型，分析影響新生兒萬古霉素血藥濃度的諸多因素，并估算各因素相對重要性，以探求血藥濃度達(dá)標(biāo)率普遍偏低的原因，提高血藥濃度達(dá)標(biāo)可能性，為醫(yī)師調(diào)整給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入研究對象均為南京市婦幼保健院新生兒科收治的重癥感染患兒且患兒經(jīng)醫(yī)師確認(rèn)需使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療，并滿足以下要求：納入研究時為首次應(yīng)用萬古霉素；納入研究時患兒無明顯臟器功能損害表現(xiàn)，如腎衰竭、肝功能損害等；納入研究的血藥濃度值為初次監(jiān)測谷濃度時所得，監(jiān)測前給藥方案未進(jìn)行調(diào)整；監(jiān)測時萬古霉素給藥已達(dá)3或4個維持劑量(達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度)，在下次給藥前30min內(nèi)采血；臨床資料和各項檢驗數(shù)據(jù)完整。

排除對象：納入研究前已使用過萬古霉素進(jìn)行治療；未按規(guī)定時間采集血藥濃度或監(jiān)測時血藥濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài)；無法收集到完整資料的病例。

1.2 資料來源

選取2016年1月—2017年12月在我院兒科重癥監(jiān)護(hù)室使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療的新生兒病例進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)(“1.1”項)，入選病例為107例。收集患兒的各項指標(biāo)，作為用R軟件建立多元線性回歸模型的數(shù)據(jù)來源，具體內(nèi)容包括：①萬古霉素谷濃度(C)；②給藥方案：單次給藥劑量(Dose)、給藥間隔(Tau)；③人口學(xué)：日齡(PNA)、矯正體重(WT)、性別(SEX)、身高(HT)、矯正胎齡(PMA)；④腎功能：尿素(U)、血肌酐(Cr)、肌酐清除率(CLCR)；⑤肝功能：白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)；⑥是否接受靜脈營養(yǎng)治療；⑦是否使用呋塞米。其中矯正體重為谷濃度采集當(dāng)天患兒體重，矯正胎齡為谷濃度采集當(dāng)天患兒日齡加患兒胎齡。呋塞米為強(qiáng)效利尿藥，臨床常用于治療危重患兒的水腫性疾病，萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，呋塞米的使用可能干擾萬古霉素的體內(nèi)清除從而影響萬古霉素谷濃度，故將之納入研究。CLCR利用Schwartz公式(公式1)計算，具體公式如下[12]：

CLCR：肌酐清除率[單位：(mL/min)/1.73m2]；K：矯正因子，0.45(小于1歲足月兒)或0.33(小于1歲的早產(chǎn)兒)；HT：身高(單位：cm)；Cr：血肌酐(單位：μmol/L)。

1.3 檢測方法

利用高效液相色譜法(HPLC)監(jiān)測患兒萬古霉素血藥濃度。該方法已通過方法學(xué)驗證[13]。由于患兒治療期間同時使用多種藥物進(jìn)行治療，為避免潛在干擾，本法采用外標(biāo)法。萬古霉素與內(nèi)源性物質(zhì)分離完全，不受合并用藥干擾，線性良好，線性范圍為2.0～50.0μg/mL，回收率和精密度符合生物樣本的測定要求。檢測時每次使用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管取患兒全血1mL，離心后所得血漿樣本置于4℃冰箱內(nèi)待測。取血后24h內(nèi)完成樣本檢測。

1.4 儀器與試劑

Waters高效液相色譜儀(1525泵，2487紫外檢測器，2707自動進(jìn)樣器，Empower 3色譜工作站)。萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品(中國食品藥品檢定研究院，批號：130360-201302，純度：99.2%)；色譜純：甲醇(美國Tedia公司)、乙腈(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；分析純：磷酸二氫鉀、高氯酸、磷酸，均由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；注射用水(安徽雙鶴藥業(yè))。

1.5 藥品及器械信息

萬古霉素由日本Eli Lilly Japan K.K.公司生產(chǎn)，注冊證號：H20080356，規(guī)格：0.5克/瓶。微量靜脈泵由北京通盛易達(dá)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)，型號：BYZ單通道。

1.6 給藥方案

具體給藥劑量根據(jù)臨床實際情況，參照萬古霉素說明書，按新生兒的胎齡及體質(zhì)量確定劑量后，每天分次通過微量靜脈泵給藥，每次給藥持續(xù)時間為1h。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

使用R軟件(R3.4.1)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.7.1 變量的定義與賦值定義

因變量為血藥濃度值，其余變量定義為自變量。由于臨床指標(biāo)數(shù)值多數(shù)不符合正態(tài)分布，故統(tǒng)計時將連續(xù)型變量(包括血藥濃度值、單次給藥劑量、給藥間隔、日齡、矯正胎齡、矯正體重、尿素、血肌酐、肌酐清除率、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素)均轉(zhuǎn)化為實測值的10底對數(shù)納入研究。對分類變量(包括性別、是否接受靜脈營養(yǎng)治療、是否使用呋塞米)進(jìn)行賦值，利用as.factor()函數(shù)轉(zhuǎn)化為因子型變量納入研究。各因素的單位、縮寫、賦值見表1。對賦值后的各變量進(jìn)行單因素線性回歸分析，進(jìn)行自變量篩選。

1.7.2 單因素線性回歸分析

通過單因素線性回歸分析，依次考察因變量和不同自變量之間的相關(guān)性。如所得P＜0.25，則認(rèn)為該自變量與因變量間可能存在潛在相關(guān)性，應(yīng)納入多元線性回歸方程進(jìn)一步分析[14]。

1.7.3 多元線性回歸分析

將單因素線性回歸分析后篩選出的自變量納入多元回歸方程，依據(jù)赤池信息準(zhǔn)則(AIC)，利用后退逐步回歸法進(jìn)行模型擬合，以得到最優(yōu)模型。運(yùn)用R軟件中的lm()函數(shù)建立回歸方程，利用MASS包中的stepAIC()函數(shù)執(zhí)行后退逐步回歸。對模型的正態(tài)性、誤差的獨(dú)立性、線性、方差齊性進(jìn)行考察，并判斷自變量之間是否存在多重線性。利用car包中的qqPlot()函數(shù)，直接生成模型的學(xué)生化殘差，繪制分位數(shù)比較圖，考察模型正態(tài)性；利用Durbin-Watson檢驗(durbinWatsonTest()函數(shù))判別因變量值是否相互獨(dú)立，P＜0.05時可判斷因變量之間相互不獨(dú)立，呈自相關(guān)性；利用summary()函數(shù)查看回歸方程F檢驗結(jié)果，P＜0.05時可判斷方程線性關(guān)系顯著；利用rstandard()函數(shù)計算回歸模型的標(biāo)準(zhǔn)化殘差，利用plot()函數(shù)繪制標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖，查看回歸方程方差齊性；使用vif()函數(shù)計算膨脹因子(VIF)，當(dāng)VIF＞5時，即認(rèn)為自變量間存在多重共線性[15]?；貧w系數(shù)P＜0.05時為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即剔除該回歸項會對方程造成顯著影響。通過繪制擬合圖、計算絕對偏差(公式2)和個體相對偏差(公式3)評價模型擬合效果。繪制Bland-Altman分析圖評價預(yù)測結(jié)果與實測結(jié)果的一致性。

表1 各變量的單位、賦值、縮寫Tab.1 Units,specific quantitative values and abrrevation of variables

相對重要性計算相對重要性法由Johnson于2000年提出，是一種評價自變量對因變量貢獻(xiàn)大小的新方法。相對重要性法分別通過原始變量對正交變量、因變量對正交變量建立線性回歸方程，自變量的相對重要性為兩組回歸系數(shù)平方的積和。與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)法相比，相對重要性法利用正交轉(zhuǎn)換消除自變量間相關(guān)性的影響，較傳統(tǒng)方法更為可靠。本次研究利用JM LeBreton所編代碼，根據(jù)多元線性回歸分析所得最優(yōu)模型，對自變量的相對重要性進(jìn)行計算，評價自變量對因變量的影響程度，具體代碼見圖1[16]。

圖1 相對重要性計算代碼Fig.1 Code for calculating relative importance

1.7.4 分組比較

根據(jù)谷濃度是否達(dá)到《共識》推薦范圍下限，即10μg/mL[4-5]，將納入研究患兒分為兩組。參照優(yōu)化后的多元線性回歸模型，利用Mann-Whitney U檢驗，比較兩組患兒的基本特征差異。

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本情況

本次研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒107例，男62例，女45例， 其中早產(chǎn)兒84例，足月兒23例?；純夯厩闆r見表2，詳細(xì)個體信息見附表1。臨床第一診斷為新生兒敗血癥51例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎19例，新生兒肺炎15例，新生兒化膿性腦膜炎12例，其他診斷10例。接受靜脈營養(yǎng)治療的患兒75例，未接受者32例。測定谷濃度前使用呋塞米治療的患兒22例，未使用者85例。

表2 患兒基本情況(n=107)Tab.2 Baseline characteristics of patients (n=107)

2.2 血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果

從表3可知患兒血藥谷濃度的監(jiān)測結(jié)果。絕大部分患兒的谷濃度均在20μg/mL以下，可見在臨床經(jīng)驗治療情況下，只有極少數(shù)患兒的谷濃度超出《共識》推薦值上限，患兒用藥在大多數(shù)情況下安全。57位患兒在監(jiān)測谷濃度的同時亦監(jiān)測了峰濃度，患兒谷濃度偏高時峰濃度也相應(yīng)增高，符合實際情況。有43.93%的患兒谷濃度偏低，未達(dá)到10μg/mL，限制了萬古霉素的抗感染療效，也容易誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果

107例患兒在接受萬古霉素治療前，均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，結(jié)果見表4。80例患兒病原學(xué)結(jié)果為陽性，12例為混合感染。病原學(xué)結(jié)果為陰性的患兒有27例。培養(yǎng)與鑒定出致病菌株92例，76例為革蘭陽性菌，14例為革蘭陰性菌，2例為真菌。病原學(xué)檢查陽性部位為血液、痰、導(dǎo)管、外耳道和支氣管分泌物等。

表3 血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果Tab.3 The result of trough concentration

表4 病原學(xué)檢查結(jié)果Tab.4 Results of etiological examination

2.4 單因素線性回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，自變量單次給藥劑量、給藥間隔、矯正體重、矯正胎齡、血肌酐、肌酐清除率與因變量谷濃度之間有潛在相關(guān)性(P＜0.25)。肌酐清除率與矯正體重、矯正胎齡、血肌酐均有強(qiáng)相關(guān)性，直接引入多元回歸方程易引起統(tǒng)計學(xué)錯誤，故剔除。將單次給藥劑量、給藥間隔、矯正體重、矯正胎齡、血肌酐納入多元線性回歸分析。

2.5 多元線性回歸分析

2.5.1 多元線性回歸模型

利用lm()函數(shù)建立初始回歸方程。初始方程的AIC=-178.66。采用后退逐步回歸法進(jìn)行多元線性回歸分析后，方程AIC下降到-183.18。4個對因變量谷濃度作用顯著的自變量為矯正體重(WT)、單次給藥劑量(Dose)、給藥間隔(Tau)和血肌酐(Cr)(P＜0.05)。應(yīng)用anova()函數(shù)比較初始方程和經(jīng)后退逐步回歸法優(yōu)化方程的擬合優(yōu)度，F(xiàn)檢驗結(jié)果不顯著(P＞0.05)，可見后退逐步回歸法刪除的自變量對方程擬合優(yōu)度無顯著影響。最終所得模型方程為：C=3.28-0.48WT+0.18Cr-1.15Tau+0.55Dose(表5)?；貧w模型的F檢驗結(jié)果顯示方程線性關(guān)系顯著，P＜0.05。

多元線性回歸模型的驗證各自變量的膨脹因子在1.17～1.81之間，均小于5，多重共線性不顯著。經(jīng)在方程內(nèi)引入交互項驗證，各自變量間無顯著交互效應(yīng)。圖2為預(yù)測值比實測值的擬合圖，預(yù)測值與實測值的相關(guān)系數(shù)為0.52，基本呈直線分布。模型的殘差分位數(shù)圖(Q-Q plot)顯示，各點(diǎn)均落于置信區(qū)間內(nèi)，模型符合正態(tài)性假設(shè)(圖3)。利用Durbin-Watson檢驗判別因變量值是否相互獨(dú)立，P值不顯著(P=0.34)，說明因變量間無自相關(guān)性，誤差相互獨(dú)立。標(biāo)準(zhǔn)化殘差散點(diǎn)圖中(圖4)，絕大部分殘差值均分布于[-2,2]的帶狀區(qū)域內(nèi)，模型滿足殘差方差齊性的條件。故所建模型滿足多元線性回歸各項假設(shè)。模型的絕對偏差平均值為1.91，95%置信區(qū)間為[-0.42,0.42]。個體相對偏差均值為28.98%，95%置信區(qū)間為[-6.07%,6.07%]。圖5為模型的Bland-Altman分析圖，從圖中可知，只有少數(shù)點(diǎn)落在95%的一致性界線以外，可見預(yù)測值和實測值的一致性較好。

表5 多元回歸分析結(jié)果Tab.5 Results for multiple linear regression analysis

2.6 相對重要性

圖2 擬合圖Fig.2 Plot forfitting

圖3 Q-Q plot圖Fig.3 Q-Q plot graph

圖4 標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖Fig.4 Plot for standardized residual

圖5 Bland-Altman分析圖Fig.5 Plot for Bland-Altman analysis

根據(jù)優(yōu)化后的模型計算各自變量的相對重要性。給藥間隔對谷濃度的影響程度最為顯著，相對重要性為50.90%?；純撼C正體重、血肌酐值、單次給藥劑量的相對重要性分別為27.00%、14.60%和7.50%(圖6)。對于血藥谷濃度而言，自變量給藥間隔有最大的相對重要性，即調(diào)整給藥間隔能夠最大程度影響血藥谷濃度?；純撼C正體重和血肌酐值亦對血藥谷濃度有較大影響。不同患兒的矯正體重和血肌酐值差異較大，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)這兩個因素擬定給藥方案。相對給藥間隔而言，調(diào)整單次給藥劑量對血藥谷濃度影響偏小，只能小幅影響谷濃度。

2.7 分組比較

根據(jù)表6結(jié)果可知，谷濃度小于10μg/mL與谷濃度大于10μg/mL的患兒矯正體重和血肌酐值無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患兒的給藥間隔和單次給藥劑量有顯著性差異，谷濃度大于10μg/mL的患兒給藥間隔較短，單次給藥劑量較大。

圖6 相對重要性Fig.6 Plot for relative importance

表6 谷濃度＜10μg/mL患兒與＞10μg/mL患兒的基本特征差異Tab.6 Differences in characteristics of patients who achieved 10μg/mL and those who did not

3 討論

由表3可知，我院萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率僅為47.66%，有相當(dāng)一部分患兒谷濃度不達(dá)標(biāo)，整體谷濃度偏低。以往藥動學(xué)研究表明，患兒的矯正體重、矯正胎齡、萬古霉素日劑量、腎功能等因素均對谷濃度均有明顯影響，粗略可知日劑量越大血藥谷濃度越高，腎清除率越大，谷濃度越小，但仍無法確定哪種因素對谷濃度影響程度更大[17]。根據(jù)多元線性回歸模型和相對重要性計算結(jié)果，本次研究進(jìn)一步闡明，給藥間隔為影響谷濃度最重要的因素，余下依次是矯正體重、血肌酐值和單次給藥劑量。又根據(jù)分組比較結(jié)果進(jìn)一步可知，制約谷濃度達(dá)標(biāo)率的主要因素為給藥間隔偏長與單次給藥劑量偏小。

與給藥間隔相比，單次給藥劑量對萬古霉素谷濃度的影響偏小，可能的原因有：1)萬古霉素說明書對新生兒的推薦單次給藥劑量為10～15mg/kg，范圍較窄，不同患兒接受的單次給藥劑量區(qū)別不大；2)目前臨床上使用的萬古霉素為0.5 g包裝的粉針劑，患兒單次使用劑量遠(yuǎn)小于藥品包裝量，故萬古霉素粉針劑需多次稀釋后方能使用，繁復(fù)的配制過程對單次給藥劑量的精確性有潛在影響[18]。

本次研究還表明，血肌酐值是影響萬古霉素谷濃度的重要因素，與既往報道一致[19]。萬古霉素主要通過腎小球以原形排出體外，因此患兒的腎小球濾過率(GFR)對萬古霉素谷濃度有顯著影響。考慮到新生兒GFR的計算比較復(fù)雜，臨床上不易獲得[12]，而利用Schwartz法得到的內(nèi)生肌酐清除率(CLCR)與患兒體重有強(qiáng)相關(guān)性，引入模型后會造成統(tǒng)計學(xué)錯誤，故本次研究采用血肌酐值來分析其與谷濃度的相關(guān)性?；純貉◆蹬c萬古霉素谷濃度呈正相關(guān)，但相對重要性小于給藥間隔與患兒矯正體重。納入本次研究的患兒多為早產(chǎn)兒，在NICU住院期間存在大量輸液與營養(yǎng)不良的現(xiàn)象，導(dǎo)致臨床獲得的血肌酐值普遍偏低，這可能影響到血肌酐值對萬古霉素谷濃度的相對重要性[20]。

LeBreton所建立的相對重要性計算法是一個有前景的新方法，可以有效評價各自變量對因變量的貢獻(xiàn)率，比傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)法更為直觀，并且能在模型存在多重共線性和交互效應(yīng)的情況下，準(zhǔn)確計算自變量的相對權(quán)重。根據(jù)多元線性回歸分析結(jié)果(表5)可知，各自變量的P值排序為給藥間隔＜矯正體重＜單次給藥劑量＜血肌酐，各自變量的影響排序即為給藥間隔＞矯正體重＞單次給藥劑量＞血肌酐。相對重要性結(jié)果(圖6)排序為給藥間隔＞矯正體重＞血肌酐＞單次給藥劑量，與多元線性回歸分析結(jié)果稍有不同。這種差異可能是由于相對重要性計算過程中的原始變量正交變換所導(dǎo)致。過往研究表明，相對權(quán)重法確立的重要性排序與傳統(tǒng)估計方法得出的結(jié)果可能有差異，當(dāng)傳統(tǒng)估計方法與相對權(quán)重法估計的結(jié)果不同時，鑒于相對權(quán)重法的多種特性，應(yīng)優(yōu)先采用相對重要性估計的結(jié)果[21]。相對重要性計算仍有一定的局限性。相對重要性的計算建立在模型包含所有自變量的基礎(chǔ)之上[16,22]。本次研究雖然已篩選多個自變量，但新生兒重癥治療方案極其復(fù)雜，臨床上潛在影響新生兒萬古霉素谷濃度的因素極多，不排除仍有重要自變量未納入模型進(jìn)行研究[23]。此外，相對重要性計算僅考察了自變量對因變量的影響程度大小，沒有考察影響方向，在解讀相對重要性計算結(jié)果時仍需參考多元線性回歸分析結(jié)果中各項系數(shù)的正負(fù)。

本次研究僅從線性模型角度分析了影響萬古霉素血藥谷濃度的因素，但藥物的體內(nèi)代謝過程多呈非線性，線性模型不足以準(zhǔn)確描述這些復(fù)雜情況。線性模型也難以基于不同的體重和血肌酐值直接擬定給藥方案。這些問題有待新生兒萬古霉素群體藥動學(xué)研究解決。目前針對中國新生兒的相關(guān)研究極少[19]，仍有影響萬古霉素血藥濃度的因素尚未被評估與解釋，有待未來進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

新生兒萬古霉素谷濃度值與給藥間隔、患兒矯正體重、血肌酐值、單次給藥劑量有顯著相關(guān)性。給藥間隔對谷濃度的影響程度最為顯著，隨后依次是患兒矯正體重、血肌酐值和單次給藥劑量。制約患兒谷濃度達(dá)標(biāo)率的主要因素是給藥間隔偏長、單次給藥劑量偏小。與縮短給藥間隔相比，增加單次給藥劑量增加谷濃度的程度較小。患兒腎功能對谷濃度亦有顯著正相關(guān)性。考慮到新生兒重癥患者治療的復(fù)雜性，其他潛在影響新生兒萬古霉素谷濃度的因素仍有待進(jìn)一步研究。

附表1患兒個體信息Appendix Tab.1 Baseline characteristics of individual patients

續(xù)附表1