費夏俊，林 毅

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，天津300052）

小細胞癌主要發(fā)生于肺臟，約占肺臟惡性腫瘤的15%～20%，也可見于其他器官，如胃腸道、皮膚、泌尿系統(tǒng)等[1]。膀胱小細胞癌（small cell carcinoma of bladder,SCCB）是一種來源于膀胱移行上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，僅占膀胱腫瘤的0.35%～0.7%，且具有分化程度低、易早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點[2]。由于該病發(fā)病率極低，因此目前對其認識與診治尚不完善。2010年5月-2017年8月我院共收治9例SCCB患者，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

本組9例，男7例，女2例，平均年齡63.8（48～82）歲。4例因肉眼血尿就診，其中3例為無痛，另1例伴尿痛，3例因尿路刺激征就診，另2例無癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)而就診。術(shù)前泌尿系B超提示膀胱內(nèi)占位性病變，平均腫瘤大小 3.2（1.8～6.5）cm，單發(fā)病變者7例，位于頂壁3例，左側(cè)壁1例，右側(cè)壁2例，三角區(qū)1例；多發(fā)病變者2例，分別位于頂壁+左側(cè)壁、三角區(qū)+左側(cè)壁。術(shù)前MRI提示侵犯前列腺者2例，伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例。尿脫落細胞學檢查5例陽性，2例陰性，另2例可疑陽性。術(shù)前胸片或胸CT檢查發(fā)現(xiàn)1例患者右下肺可疑結(jié)節(jié)，其余8例無明顯病灶。6例患者行經(jīng)尿道膀胱鏡檢查，液體介質(zhì)為生理鹽水，4例表現(xiàn)為廣基、無蒂的圓形或類圓形腫物，其中3例腫瘤表面伴接觸性出血，2例腫瘤周圍粘膜出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)；其余2例表現(xiàn)為“絨毛樣”或“水草樣”病變，1例腫瘤基底部可見肉眼出血點。

1例患者術(shù)前行左側(cè)腋下淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性小細胞癌，患者及家屬拒絕手術(shù)治療，行規(guī)律CE方案（卡鉑 200 mg，1 d/21 d；VP-16 100 mg，1～4 d/21 d）全身化療，其余8例患者均接受手術(shù)治療。其中，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）者4例，膀胱部分切除術(shù)者1例，膀胱全切+尿流改道術(shù)者3例（2例為回腸導管術(shù)，1例為輸尿管皮膚造口術(shù)）。4例TURBT手術(shù)患者中，2例行表柔比星（50 mg/次）膀胱灌注治療，2例分別接受CE、GC（吉西他濱1 600 mg,1、8 d/21 d；順鉑120 mg,2 d/21 d）方案全身化療。另4例手術(shù)患者中3例行CE方案化療，1例行GC方案化療。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 所有患者均經(jīng)病理學檢查證實為原發(fā)性SCCB（圖1），其中單純SCCB 5例，合并尿路上皮癌2例，合并前列腺腺癌1例。根據(jù)UICC（2009年，第7版）TNM分期標準，T1N0M0期2例，T2N0M0期 2例，T4N0M0期 1例，T2N1M0期 1例，T4N1M0期2例，T4N1M1期1例。根據(jù)AJCC（2010年，第7版）分期標準，Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期4例。T4期患者4例，其中侵犯前列腺及精囊者3例，侵犯子宮者1例。免疫組化結(jié)果提示5例單純SCCB患者中，NSE陽性5例，CgA陽性4例，Syn陽性4例，CK20陽性2例，CK7陽性2例，5例患者LCA均為陰性；2例復(fù)合腫瘤患者中，NSE陽性2例，CgA陽性2例，Syn陽性1例，LCA陰性2例；合并前列腺腺癌患者免疫組化結(jié)果示前列腺腺癌（偶發(fā)癌），Gleason評分3+3=6分，左、右精囊未見癌侵，NSE、CgA、PSA、P504s均為陽性，P63陰性。

2.2 隨訪結(jié)果 9例患者均獲隨訪，平均隨訪時間16.3（5～39）月，7 例患者在隨訪期間死亡，確診后平均生存時間13.0個月，另2例仍存活。行TURBT治療的4例患者中，2例因腫瘤全身轉(zhuǎn)移分別死于術(shù)后9、26個月，1例于術(shù)后12月死于肺轉(zhuǎn)移，另1例術(shù)后已39個月，仍存活。行膀胱部分切除的患者于術(shù)后19個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移。行膀胱全切+尿流改道術(shù)的3例患者中2例術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)局部淋巴轉(zhuǎn)移，1例于術(shù)后5個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移，1例于術(shù)后8個月死于肺轉(zhuǎn)移，另1例術(shù)后已17個月，仍存活。1例術(shù)前穿刺確診轉(zhuǎn)移性小細胞癌患者經(jīng)CE方案化療6個周期后，于術(shù)后12個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移。

圖1 SCCB鏡下HE及免疫組化染色（×200）

3 討論

3.1 流行病學與病因?qū)W 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為小細胞癌和大細胞癌，小細胞癌多見于肺臟，也可發(fā)生于胃腸道、皮膚、泌尿系統(tǒng)等組織[1]。膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，而膀胱小細胞癌（SCCB）卻十分罕見，僅占膀胱癌的0.35%～0.7%，多發(fā)生在60歲以上老年人群中，且超過一半的SCCB伴移行細胞癌浸潤[2]。Choong等報道了梅奧診所28年間共接診的8 345例膀胱癌患者中，只有44例原發(fā)SCCB患者，占總?cè)藬?shù)的0.53%[2]。有研究表明男性更易罹患SCCB，該病的男、女性別比約為3∶1，且發(fā)病患者往往伴有吸煙史，這些結(jié)論與膀胱上皮腫瘤病因相似[3-4]。本組患者平均年齡63.8歲，合并尿路上皮癌者2例，有吸煙史者5例。此外，膀胱慢性炎癥、侵入性操作、膀胱結(jié)石及SCCB家族史對該病的發(fā)生也具有潛在影響[5]。

SCCB的發(fā)病機制可能與基因片段丟失、攜帶致癌基因的染色體片段擴增等有關(guān)[5-6]。關(guān)于SCCB的組織來源尚不明確，目前存在多種假說，最廣泛接受的一種理論認為SCCB起源于腫瘤多能干細胞，該理論也解釋了為何SCCB常與其他類型膀胱腫瘤并存，尤其是移形細胞癌，該理論同時認為同一致癌因素（如吸煙）會誘發(fā)正常尿路上皮細胞轉(zhuǎn)化為不同類型腫瘤細胞。另一種理論認為該腫瘤起源于尿路上皮細胞中并存的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。盡管這類細胞很少，但常被認為是與腸道嗜鉻細胞相似的細胞，即胺前體攝取脫羧化（APUD）細胞[7]。Siddiqui等[8]對5-羥色胺及其拮抗劑參與的小鼠膀胱癌增殖的研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞本身并不增殖，而是通過釋放生長因子和神經(jīng)肽（血清素、5-羥色胺、鈴蟾肽等）等物質(zhì)改變腫瘤微環(huán)境進而促進腫瘤生長和分化。另一理論認為SCCB起源于正?；蚧哪蚵飞掀ど窠?jīng)內(nèi)分泌細胞[9]。

3.2 臨床表現(xiàn)與疾病診斷 SCCB的臨床表現(xiàn)與膀胱癌相似，以無痛肉眼血尿最常見，也可出現(xiàn)排尿困難、體質(zhì)量減輕、反復(fù)尿路感染等癥狀[2-10]。副瘤綜合癥（如高鈣血癥、Cushing綜合征、感覺神經(jīng)病變等）可見于前列腺及肺小細胞癌患者，在SCCB患者中極其罕見[5]。與其他病理類型膀胱癌相比，SCCB侵襲性更高，極易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移部位是局部或遠處淋巴結(jié)、肺臟、肝臟和骨骼[11]。本組9例患者中，首發(fā)癥狀中出現(xiàn)肉眼血尿者有6例，尿路刺激征者1例，另外2例無明顯癥狀，無副瘤綜合癥表現(xiàn)。1例患者于就診時已出現(xiàn)一側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大，經(jīng)病理學證實為轉(zhuǎn)移性小細胞癌。由于SCCB高侵襲性特點，患者中位生存時間往往小于1年。Cheng等[12]對64例SCCB患者的臨床病理資料進行分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、癥狀、吸煙史、是否同時并發(fā)其他類型膀胱癌、手術(shù)方式、化療和放療等因素與SCCB患者總體生存率（OS）無顯著關(guān)系，影響SCCB預(yù)后潛在的因素為患者狀態(tài)及疾病進展程度[11]。經(jīng)膀胱根治術(shù)治療的尿路上皮癌患者的5年無病生存率（DFS）和OS分別為60%和68%，該比例在SCCB患者中只有10%和10%；T1期以上患者的5年OS為52.6%vs.22.7%；腫瘤轉(zhuǎn)移患者的5年OS為10.0%vs.5.1%[5,13]。本組9例患者經(jīng)5～39個月的隨訪，僅2例仍存活，7例死亡患者平均生存時間為13.0個月，5例死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移，另2例死于肺轉(zhuǎn)移。

約40%～80%的SCCB可與其他類型膀胱癌共存，如移形細胞癌、鱗狀細胞癌和腺癌[11]。尿脫落細胞學檢查陽性提示泌尿系統(tǒng)存在尿路上皮癌的可能，但是其對SCCB的診斷尚無明確指導意義。本組患者中有5例（55.6%）術(shù)前尿脫落細胞學檢查陽性，僅2例經(jīng)病理學檢查出合并尿路上皮癌。SCCB在B超或CT檢查下多表現(xiàn)為廣基、無蒂的息肉或乳頭樣占位，偶爾也可表現(xiàn)為絨毛樣病變。膀胱鏡下腫瘤表面可伴接觸性出血，基底部較寬，可浸潤膀胱肌層或全層，但僅憑肉眼仍難與其他類型膀胱癌鑒別，診斷主要依靠病理學檢查。光鏡下SCCB組織內(nèi)可見零散分布的類圓形或梭形小細胞，核染較濃，核仁不明顯，染色質(zhì)呈顆粒狀并可見有絲分裂相，胞質(zhì)稀少，分化較差，細胞間缺乏腺狀或巢狀結(jié)構(gòu)，可見廣泛點片狀腫瘤壞死區(qū)[14]。典型的小細胞形態(tài)是診斷SCCB的最重要依據(jù)（圖1A）。電鏡下SCCB最具診斷價值的特征是直徑80～250 nm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，位于質(zhì)膜下或胞質(zhì)突內(nèi)，圓而致密，胞質(zhì)內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較多，其余細胞器不發(fā)達[15]。免疫組化也可幫助診斷SCCB，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞標志如NSE、CgA、Syn等在 SCCB組織中陽性率分別為88%、50%、72%，本組9例患者上述三種指標陽性率分別為100%、77.8%、66.7%（圖 1B,C,D）。但 NSE也可見于高級別尿路上皮癌中。此外，上皮細胞標記物如 EMA、CK7、LCA、CD20 等亦可用于鑒別SCCB，但不具有特異性[16]。Mukesh等[17]研究發(fā)現(xiàn)與混合型SCCB相比，單純SCCB患者的預(yù)后更差，本組2例混合型SCCB患者1例于術(shù)后12月因肺轉(zhuǎn)移死亡，另1例行TURBT術(shù)后已隨訪39個月，目前仍存活，且無腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

3.3 治療及預(yù)后 SCCB的治療原則同小細胞肺癌（SCLC）相似，有多種治療措施，如TURBT、膀胱部分/根治性切除術(shù)、化療以及放療，但是由于疾病的罕見性和臨床研究的缺乏，尚無標準治療方案，主要依據(jù)腫瘤的分期和進展程度而定[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2017版指南推薦對于非局部晚期SCLC，可行手術(shù)治療聯(lián)合化療；對于局部晚期SCLC，可行放化療聯(lián)合治療；對于轉(zhuǎn)移性SCLC，僅推薦化療[18]。有研究認為即使是局限性SCCB，單純TURBT治療也不足以控制腫瘤進展。本組中4例患者行TURBT手術(shù)，其中3例分別于術(shù)后9、12、26月因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡，另1例術(shù)后39個月，仍存活，因此筆者認為TURBT是否適用于小的局限性SCCB尚不明確，仍需進一步研究。Siefker等[19]比較了不同聯(lián)合治療方案（新輔助化療+手術(shù)vs.手術(shù)+術(shù)后化療）對SCCB患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的5年生存率分別為78%和36%，術(shù)前新輔助化療可明顯延長SCCB患者術(shù)后生存時間。Church等也證實新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療的SCCB患者可獲得較長的生存時間。兩位作者均指出pT2期以下的SCCB患者經(jīng)此治療后的整體預(yù)后更好，Siefker進行了一項為期2年的隨訪，無患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡[19]。本組9例患者因術(shù)前無法確定病理類型，故未行新輔助化療，7例患者行術(shù)后化療，其中，CE方案5例，GC方案2例，5例死亡，平均生存時間15.6個月。筆者認為對于局限期SCCB，術(shù)前化療有助于減小腫瘤體積，增加手術(shù)成功率，術(shù)后化療可清除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，提高患者生存率。

由于缺乏不同化療方案的對比研究，因此目前還沒有最佳化療方案，具體方案的選擇應(yīng)視病理情況及疾病進展程度而定?；旌闲托〖毎VAC方案（甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑）反應(yīng)較好，單純小細胞癌對順鉑-依托泊苷或異環(huán)磷酰胺/阿霉素方案有反應(yīng)。由于順鉑具有強烈的腎毒性和神經(jīng)毒性，而卡鉑的骨髓抑制效應(yīng)較弱，因此對于基礎(chǔ)情況較差的患者，可行卡鉑替代順鉑進行治療[7,20]。本組行化療的7例患者中有5例接受了CE方案。對全身多處器官轉(zhuǎn)移的SCCB患者，化療收效甚微，僅僅起到姑息治療的作用。小細胞癌對放療不敏感，放化療聯(lián)合治療時，放療劑量可從35 Gy/20，64 Gy/32到70 Gy不等，化療藥物多選擇卡鉑+依托泊苷、長春酰胺+異環(huán)磷酰胺+順鉑、順鉑+阿霉素+長春新堿+依托泊苷或環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+長春新堿等[20]。Bex等[21]研究發(fā)現(xiàn)對于局限性SCCB，放化療聯(lián)合治療后患者平均生存時間為15個月，比單獨行化療患者延長1個月。鑒于SCCB侵襲性強、易早期轉(zhuǎn)移等特點，筆者認為對臨床確診為SCCB的患者，應(yīng)進行詳細的全身檢查，根據(jù)病理類型和疾病進展程度，選擇個體化治療方案。

SCCB是一類罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占膀胱腫瘤的不足1%，且具有分化程度低、惡性程度高等特點。關(guān)于SCCB的研究目前仍較少，對其發(fā)病機制、診斷及治療還存在許多“盲區(qū)”。盡管目前臨床上應(yīng)用了多種治療措施，但是患者疾病特異性死亡率依然居高不下，腫瘤早期診斷標記物的發(fā)現(xiàn)及最佳治療方案的制定應(yīng)是今后研究的主要方面。