馮敬華 孔麗蔚 李柳麗

545005廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣西柳州1

545006柳州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科，廣西柳州2

卵巢儲(chǔ)備功能低下(DOR)是指卵巢產(chǎn)生卵子能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，即以女性生育能力下降及性激素的缺乏為主要特征，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期癥狀等。隨著現(xiàn)代生活競(jìng)爭(zhēng)壓力的增加，女性社會(huì)角色的轉(zhuǎn)變及受教育程度的提高，目前臨床上女性出現(xiàn)DOR 的年齡越來(lái)越小，發(fā)病率逐年升高，文獻(xiàn)報(bào)道，卵巢儲(chǔ)備功能降低在人群中的發(fā)生率10%[1]，如不能及時(shí)診治，大約需1～6年可能發(fā)展為卵巢功能早衰(POF)[2]。未老先衰給女性帶來(lái)了極大的心理壓力，嚴(yán)重影響了女性的身心健康。本次主要研究心理應(yīng)激致DOR 患者的中醫(yī)證型，并以補(bǔ)腎疏肝中藥聯(lián)合心理干預(yù)雙管齊下治療，探討這一綜合療法對(duì)患者卵巢功能恢復(fù)及心理抑郁、焦慮評(píng)分的影響及療效，為卵巢儲(chǔ)備功能及生育功能恢復(fù)提供治療思路。

資料與方法

2015年9月-2017年3月收治由心理應(yīng)激原因引起的DOR患者56例。用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進(jìn)行心理測(cè)評(píng)，在月經(jīng)周期的基礎(chǔ)期檢測(cè)抗苗勒管激素(AMH)、促卵泡生長(zhǎng)激素(FSH)、雌二醇(E2)，并在當(dāng)天做陰道B 超查雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入研究范圍并簽署知情同意書。按照隨機(jī)分組原則分為對(duì)照組或治療組。心理應(yīng)激測(cè)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《臨床心理學(xué)》采取HAMD 進(jìn)行測(cè)評(píng)[3]，其中重度抑郁≥35分，中度抑郁20～34 分，輕度抑郁8～19 分，無(wú)抑郁≤7分；采取HAMA進(jìn)行測(cè)評(píng)，其中重度焦慮≥35 分，中度焦慮20～34 分，輕度焦慮8～19 分，無(wú)焦慮≤7 分。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～38 歲，月經(jīng)周期的基礎(chǔ)期AMH＞0.086 ng/mL，12 mIU/mL＜FSH＜40 mIU/mL，基礎(chǔ)期雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)＜5 個(gè)，HAMD 評(píng)分＞8 分，HAMA評(píng)分＞7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：非心理應(yīng)激因素或器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的DOR 患者，卵巢早衰患者。以上標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《抗苗勒管激素與卵巢儲(chǔ)備評(píng)估》制定[4]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)-中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的臨床研究指導(dǎo)原則》，患者出現(xiàn)月經(jīng)不定期，或月經(jīng)量或多或少[5]，腎虛證與肝郁氣滯證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：①腰骶酸痛；②經(jīng)前乳脹；③煩躁易怒。次癥：①頭暈耳鳴；②性欲減退；③小腹脹痛；④舌脈：舌暗苔薄白，脈沉弦尺弱。以上證候主癥必備1項(xiàng)，次癥具備其中≥2項(xiàng)。

試驗(yàn)方法：治療組給予補(bǔ)腎疏肝湯劑口服治療為主(熟地黃10 g，菟絲子10 g，枸杞子10 g，山茱萸8 g，當(dāng)歸8 g，川芎5 g，白芍8 g，柴胡5 g，香附5 g，酸棗仁10 g，茯神10 g)，并定期到心理咨詢?cè)\室由心理咨詢師做心理干預(yù)治療，主要以認(rèn)知行為治療、人際關(guān)系治療、家庭關(guān)系治療、運(yùn)動(dòng)療法、音樂療法為主。對(duì)照組給予補(bǔ)佳樂+黃體酮膠囊周期序貫治療，月經(jīng)周期第5 天口服補(bǔ)佳樂，1 mg/d，連用21 d，于服補(bǔ)佳樂的第11 天加服黃體酮膠囊，200 mg/d，連用10 d，與補(bǔ)佳樂同時(shí)停藥，撤藥后待月經(jīng)來(lái)潮第5 天開始下個(gè)周期用藥。治療組與對(duì)照組均連續(xù)治療3 個(gè)月，療程結(jié)束后觀察兩組患者的心理測(cè)評(píng)結(jié)果、血激素變化、B 超下竇卵泡數(shù)數(shù)量、癥狀改善情況，收集整理數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較兩組治療的有效性和差異性。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量正常，其他癥狀基本消失，B 超檢查及血清性激素正常；②顯效：月經(jīng)周期恢復(fù)(28±7)d，經(jīng)期7 d內(nèi)，經(jīng)量30～80 mL，其他癥狀基本消失或減輕，B 超檢查及血清性激素接近正常；③有效：月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量較前改善，及其他癥狀減輕，B 超檢查好轉(zhuǎn)，血清性激素有波動(dòng)；④無(wú)效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量無(wú)改善，B 超檢查及血清激素測(cè)定無(wú)明顯變化[5]。

表1 兩組治療前后HAMD及HAMA評(píng)分比較(±s，分)

表1 兩組治療前后HAMD及HAMA評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，?P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別 n 年齡(歲) 治療前HAMD 治療后HAMD 治療前HAMA 治療后HAMA對(duì)照組 28 35.23±2.60 22.65±2.32 10.38±4.11? 16.84±3.32 10.22±3.21?治療組 28 34.89±3.22 22.77±2.41 7.85±2.23?△ 16.45±3.62 7.87±3.54?△

表2 兩組治療前后卵巢激素水平及雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)量(AFC)比較(±s)

表2 兩組治療前后卵巢激素水平及雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)量(AFC)比較(±s)

注：與本組治療前比較，?P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別 AMH(ng/mL) FSH(mIU/mL) E2(pg/mL) 雙側(cè)AFC(個(gè))治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.75±0.66 0.85±072 13.32±3.32 12.53±3.31 23.55±5.32 25.22±4.46 6.82±2.67 6.55±3.21治療組 0.82±0.54 1.45±1.24?△ 14.12±3.52 7.24±2.32?△ 24.22±5.30 42.22±4.44?△ 7.25±2.45 12.58±2.20?△

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

兩組HAMD、HAMA 評(píng)分比較：治療前，兩組患者均存在中度抑郁和輕度焦慮，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組HAMD、HAMA 評(píng)分明顯低于治療前本組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組患者抑郁焦慮處于輕度水平，均比治療前明顯緩解，而治療組HAMD、HAMA 評(píng)分又明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后治療組患者的抑郁焦慮明顯好于對(duì)照組，見表1。

治療前后卵巢的激素水平和竇卵泡數(shù)比較：對(duì)照組治療后激素水平和竇卵泡數(shù)未改善，卵巢功能未恢復(fù)正常，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療組治療后明顯好于治療前，明顯好于對(duì)照組，F(xiàn)SH 下降，AMH 和E2升高，雙側(cè)竇卵泡數(shù)數(shù)量增多，卵巢功能基本恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

兩組療效比較：多數(shù)患者有效，其中以月經(jīng)癥狀和心理癥狀改善為有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

討 論

2016年我國(guó)放開二孩生育政策后，主要生育人群＞35 歲占60%，＞40 歲占50%。這個(gè)年齡的女性處于生育高齡期，即DOR 的狀態(tài)[6]。DOR 病因復(fù)雜，與遺傳學(xué)異常、免疫因素、酶缺陷、婦科手術(shù)、放化療、病毒感染、環(huán)境污染、毒物接觸、手機(jī)輻射、噪音污染、過(guò)多使用促排卵治療、不恰當(dāng)?shù)谋茉写胧?、慢性病及婦科病、過(guò)度減肥、精神心理因素異常等有關(guān)。不良情緒、學(xué)習(xí)緊張、生活壓力、家庭不和睦、緊張人際關(guān)系、經(jīng)濟(jì)困難、環(huán)境變遷等都屬于應(yīng)激源，長(zhǎng)期刺激超過(guò)身體正常應(yīng)激反應(yīng)后就引發(fā)了生理及心理的紊亂失衡，引起病理性變化。長(zhǎng)期不良心理應(yīng)激通過(guò)影響下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能引起卵巢功能下降，表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、生殖力下降、內(nèi)分泌異常等。DOR 是卵巢功能受損的輕度階段，繼續(xù)發(fā)展則成為嚴(yán)重的POF，因此在DOR 階段積極治療顯得尤為重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以抗氧化劑、脫氫表雄酮、生長(zhǎng)激素、各種促排卵方案等改善卵巢功能及受孕能力，以雌孕激素改善月經(jīng)失調(diào)，但激素藥物使用有禁忌證，促排卵藥物失敗率也較高，停藥后病情反復(fù)，因此目前亟待多角度認(rèn)識(shí)、多療法結(jié)合、個(gè)體化治療。

表3 兩組療效比較(n)

本研究發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激引起的DOR 患者存在焦慮、抑郁心理問題，中醫(yī)辨證屬于腎虛肝郁型，其表現(xiàn)屬于月經(jīng)先后不定期、月經(jīng)后期、月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)、絕經(jīng)前后諸癥、不孕等范疇。心理應(yīng)激屬于中醫(yī)情志致病的范疇，《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎”。《丹溪心法·六郁》指出：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁。”情志過(guò)極，憂思郁怒，首害氣機(jī)，肝氣郁結(jié)，疏泄失常，婦人以血為本，氣血失調(diào)，沖任血海虧少不能滿溢，可導(dǎo)致月經(jīng)后期、閉經(jīng)；氣郁血滯，瘀停胞脈，不能攝精成孕，可致不孕。“久病及腎”，氣郁日久致腎的陰陽(yáng)虧損?！陡登嘀髋啤吩啤敖?jīng)水出諸腎”，腎陰不足，精虧血少，沖任血虛，胞宮胞脈失養(yǎng)，經(jīng)水漸斷。腎陽(yáng)不足，不能溫化腎精以生天癸、通達(dá)沖任、溫養(yǎng)胞宮，致腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能低下，經(jīng)水難生，胎元難成，因此心理應(yīng)激導(dǎo)致的DOR 與肝郁腎虛有關(guān)。中醫(yī)治療原則為補(bǔ)腎疏肝，活血調(diào)經(jīng)。自擬補(bǔ)腎疏肝湯方中熟地黃、菟絲子、枸杞子、山茱萸補(bǔ)腎固精；柴胡、香附疏肝理氣解郁；當(dāng)歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)；酸棗仁、茯神養(yǎng)心安神。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎養(yǎng)血、疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)心安神之功效。針對(duì)女性患者個(gè)體心理應(yīng)激源綜合運(yùn)用認(rèn)知行為療法、人際關(guān)系療法、家庭關(guān)系療法、運(yùn)動(dòng)療法、音樂療法等配合中藥治療更能提高協(xié)同治療效果。本研究結(jié)果表明補(bǔ)腎疏肝湯聯(lián)合心理干預(yù)可使FSH下降，AMH 和E2升高，雙側(cè)竇卵泡數(shù)數(shù)量增多，對(duì)女性的卵巢功能有明顯的保護(hù)作用，對(duì)月經(jīng)失調(diào)癥狀有明顯的改善，療效顯著，又沒有治療的禁忌證，有性激素使用禁忌證的患者更適合，更容易使患者長(zhǎng)期堅(jiān)持。

綜上所述，中藥聯(lián)合心理干預(yù)對(duì)于心理應(yīng)激導(dǎo)致的女性卵巢儲(chǔ)備功能下降有明顯的保護(hù)和改善作用，可以有效延緩卵巢功能的進(jìn)一步衰退，在疾病初期干預(yù)、治病求因，重視心理因素治療、中西醫(yī)綜合治療、個(gè)體化治療，既符合中醫(yī)“治未病”“治病必求于本”的思想，也符合現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)的理念和患者提高生命質(zhì)量的需求。