張愛玲，李朵璐，周玉冰，時(shí)程程，康建，張曉堅(jiān)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制藥是一類新型的降糖藥物，該類藥物能夠顯著降低血糖，減輕體質(zhì)量，降低血壓[1]。達(dá)格列凈為SGLT2抑制藥的代表藥物，于2012年11月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市。該藥可通過抑制SGLT2酶的活性，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低腎葡萄糖的閾值，增加尿糖的排泄；同時(shí)還可增加內(nèi)源性葡萄糖的生成，增加空腹胰高血糖素的水平，增加肌肉對(duì)胰島素的敏感性[2]。但是該藥上市時(shí)間短，藥物安全性尚需臨床檢驗(yàn)。

2型糖尿病患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的10倍[3- 4]。近年來有關(guān)達(dá)格列凈導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染引起了關(guān)注，究竟該藥與泌尿生殖系統(tǒng)感染的相關(guān)性如何尚需進(jìn)一步研究。筆者對(duì)達(dá)格列凈與泌尿生殖系統(tǒng)感染的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，期望為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Trials等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從建庫至2018年1月8日。檢索詞為“dapagliflozin”“urinary tract infection”“genital infection”及其相應(yīng)的不同表達(dá)方式；同時(shí)結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制定檢索模式。并通過手工方式篩選納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)；②語種為英語；③研究對(duì)象為2型糖尿病患者；④患者采用達(dá)格列凈治療；⑤長(zhǎng)療程，隨訪時(shí)間≥12周；⑥文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄了尿路感染或生殖系感染的數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議摘要、綜述及研究不相關(guān)的文獻(xiàn)；②研究數(shù)據(jù)重復(fù)性文獻(xiàn)；③無尿路或生殖系統(tǒng)感染數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④非2型糖尿病患者。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量，評(píng)價(jià)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、報(bào)告研究結(jié)果等。該項(xiàng)工作由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，對(duì)結(jié)果有不同意見時(shí)通過協(xié)商達(dá)成一致。

1.4數(shù)據(jù)提取 制定文獻(xiàn)提取表，其中包括第一作者姓名、文獻(xiàn)題名、發(fā)表年份、納入人群的國(guó)家、樣本量、患者糖尿病類型、尿路和生殖系感染的數(shù)據(jù)。由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)全文并提取相關(guān)信息，對(duì)數(shù)據(jù)提取有不同意見時(shí)通過協(xié)商達(dá)成一致。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 12.0版軟件進(jìn)行Meta分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)作為結(jié)局分析指標(biāo)。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P<0.05，I2>50%時(shí)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若因納入的研究方法學(xué)質(zhì)量不一致而導(dǎo)致異質(zhì)性時(shí)，去除低質(zhì)量的研究并進(jìn)行敏感性分析，對(duì)原始數(shù)據(jù)加權(quán)后合并RR及95%CI，并做漏斗圖討論納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

筆者通過對(duì)PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Clinical Traials等數(shù)據(jù)庫檢索，檢索到文獻(xiàn)560篇。首先剔除重復(fù)性文獻(xiàn)81篇，通過閱讀文章題名和摘要后排除與達(dá)格列凈導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染無關(guān)的文獻(xiàn)262篇。初讀全文后排除綜述性文獻(xiàn)113篇，研究結(jié)果與達(dá)格列凈導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染無關(guān)的文獻(xiàn)42篇、納入研究患者為非2型糖尿病的文獻(xiàn)6篇、與納入研究數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)18篇、非RCT研究的文獻(xiàn)13篇；最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇。其中與用于達(dá)格列凈致泌尿系感染的定量合成的文獻(xiàn)25篇[5-29]；用于生殖系感染的定量合成文獻(xiàn)24篇[5，7-29]。具體文獻(xiàn)特征見表1。

2.1達(dá)格列凈與尿路感染的關(guān)系 達(dá)格列凈與尿路感染的相關(guān)性研究共納入了文獻(xiàn)25篇，共計(jì)11 199例患者。達(dá)格列凈試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為6982和4217例；其中發(fā)生尿路感染不良反應(yīng)分別為519例和214例。通過異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)各研究間不存在異質(zhì)性(P>0.05，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：服用達(dá)格列凈治療的患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組[RR=1.380，95%CI(1.177，1.617)，P<0.05]，見圖1。根據(jù)患者服用達(dá)格列凈的劑量不同，進(jìn)行了亞組分析；結(jié)果顯示≤5 mg組發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)與≥10 mg組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.809，95%CI(0.641，1.020)，P=0.073)。根據(jù)性別不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性患者[RR=2.403，95%CI(1.751，3.298)，P<0.05]。

2.2達(dá)格列凈與生殖系統(tǒng)感染的關(guān)系 達(dá)格列凈與生殖系感染的相關(guān)性研究共納入了文獻(xiàn)24篇，共計(jì)11 155例患者。達(dá)格列凈試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為6959和4196例；其中發(fā)生生殖系感染不良反應(yīng)的分別為496例和63例。通過異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)各研究間不存在異質(zhì)性(P>0.05，I2=0.7%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，服用達(dá)格列凈治療的患者發(fā)生生殖系感染的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組[RR=3.999，95%CI(3.100，5.159)，P<0.05]，見圖2。根據(jù)患者服用達(dá)格列凈的劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示≤5 mg組發(fā)生生殖系感染的風(fēng)險(xiǎn)與≥10 mg組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.210，95%CI(0.953，1.536)，P=0.118]。根據(jù)性別不同，進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生生殖系感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性患者[RR=2.374，95%CI(1.752，3.217)，P<0.05]。

2.3發(fā)表偏倚分析 本研究對(duì)達(dá)格列凈致泌尿或生殖系感染的相關(guān)性研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，從漏斗圖中可以看出，對(duì)稱性較好(圖3)，因而，不存在發(fā)表偏倚。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見圖4，文獻(xiàn)中對(duì)隨機(jī)方法的產(chǎn)生描述不清、未提及盲法的評(píng)估。

3 討論

2型糖尿病患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，目前引起該疾病的原因尚不清楚，但可能與高血糖、神經(jīng)源性膀胱有關(guān)[30]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈治療時(shí)，與安慰藥比較，其泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)均較高(P<0.05)；且發(fā)現(xiàn)女性較男性患者發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)高(P<0.05)。究其原因，可能與尿路高糖狀態(tài)可阻礙人體對(duì)微生物的抵抗力導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)尿上皮細(xì)胞的黏附力增加有關(guān)[31]。尿糖與SGLT2降糖作用有關(guān)，因SGLT2介導(dǎo)大部分由腎濾過葡萄糖重吸收。SGLT2抑制藥不依賴胰島素而發(fā)揮作用，其通過減少葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的分泌，進(jìn)而降低血中葡萄糖的水平[32]。一項(xiàng)女性糖尿病患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，尿糖可能為尿路感染的危險(xiǎn)因素[33]。通過對(duì)人尿液中大腸埃希菌的生長(zhǎng)情況分析，發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖濃度增加時(shí)大腸埃希菌的生長(zhǎng)速率增加，但是當(dāng)尿液中的葡萄糖濃度非常高時(shí)生長(zhǎng)速率反而下降。因而，2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后，發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 納入研究的基本信息

“-”代表無數(shù)據(jù)

“-” stands for no data

圖1 達(dá)格列凈與2型糖尿病患者泌尿系統(tǒng)感染相關(guān)性的森林圖

Fig.1Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandurinarytractinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

圖2 達(dá)格列凈與2型糖尿病患者生殖系統(tǒng)感染相關(guān)性的森林圖

Fig.2Forestplotsforcorrelationofdapagliflozinandgenitalinfectioninpatientswithtype2diabetesmellitus

圖3 達(dá)格列凈致泌尿生殖系統(tǒng)感染的相關(guān)性的漏斗圖

Fig.3Funnelplotforcorrelationofdapagliflozinandtheinfectioninurinarytractandgenitalsystem

圖4 達(dá)格列凈致泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

Fig.4Analysisofriskbiasondapagliflozininducedinfectioninurinarytractandgenitalsystem

達(dá)格列凈的臨床常規(guī)劑量為5 mg或10 mg；然而，本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈5 mg組與10 mg組發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果與文獻(xiàn)[34]的報(bào)道一致；并且還發(fā)現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染在女性患者中的發(fā)生率顯著高于男性患者(P<0.05)。這可能與女性自身的解剖結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系，因?yàn)榕阅虻蓝?、寬、直，尿道括約肌作用弱，尿道黏膜會(huì)隨著性激素周期性變化而變化，同時(shí)女性尿道距陰道及肛門近，因而容易受到細(xì)菌感染[35-37]。

盡管本研究檢索策略相對(duì)比較全面，但仍不能囊括所有的相關(guān)研究，可能導(dǎo)致某些文獻(xiàn)未被納入研究造成偏倚，影響研究結(jié)果。此外，文獻(xiàn)中對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)感染的標(biāo)準(zhǔn)可能存在一定的偏差，可能導(dǎo)致各個(gè)研究之間存在該不良反應(yīng)的報(bào)告偏差。

總之，本研究對(duì)25項(xiàng)達(dá)格列凈安全性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析顯示，2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈5或10 mg·d-1均可能導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不存在劑量依賴性。在臨床上，2型糖尿病患者發(fā)生這類感染時(shí)往往一般為輕中度感染，病情可控，一般不會(huì)導(dǎo)致患者停藥，且復(fù)發(fā)也并不常見?？梢酝ㄟ^自發(fā)報(bào)告和主動(dòng)詢問的方式確定患者服用達(dá)格列凈治療后發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)；主動(dòng)詢問可引起患者對(duì)該不良反應(yīng)的重視，同時(shí)鼓勵(lì)患者積極報(bào)告該不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)的高低合理選擇達(dá)格列凈降糖治療，避免因藥物原因?qū)е禄颊呙谀蛏诚到y(tǒng)感染加重。