周思成 王征 周海濤 梁建偉 劉騫 周志祥 王錫山

隨著生活水平提高與人均期望壽命延長，中國人口老齡化形式日趨嚴(yán)峻，導(dǎo)致高齡結(jié)直腸癌患者比例也日益提高［1-2］。結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在世界范圍內(nèi)分別位居第3位與第4位［3］。目前手術(shù)仍作為結(jié)直腸癌治療的主導(dǎo)治療方法。高齡患者合并心肺等基礎(chǔ)疾病較多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，并發(fā)癥發(fā)生率高。其中心血管疾病作為老年患者較為常見的慢性系統(tǒng)疾病之一，其對高齡結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期是否存在影響，仍缺乏相關(guān)臨床研究。因此，本研究回顧性分析2007年1月至2018年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行結(jié)直腸癌手術(shù)的高齡患者（年齡≥80 歲）的臨床病理資料，使用傾向得分匹配方法（propensity score matching，PSM）分析合并心血管系統(tǒng)疾病對高齡結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2007年1月至2018年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行結(jié)直腸癌手術(shù)的高齡患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）初診年齡≥80 歲；2）術(shù)前行纖維結(jié)腸鏡檢查，病理確診腺癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）結(jié)直腸多原發(fā)癌者；2）姑息性切除者；3）急診手術(shù)者；4）行新輔助放化療者。研究共納入313例患者，其中合并心血管疾病患者181 例，無心血管系統(tǒng)疾病者132 例。為減少混雜因素對結(jié)果的干擾從而使兩組間具有可比性，采用PSM（1：1匹配）對兩組間年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)前血清白蛋白水平、術(shù)前血紅蛋白水平、美國麻醉醫(yī)師（ASA）評分、其它合并癥、腹部手術(shù)史、手術(shù)方式、腫瘤位置和病理TNM 分期10個(gè)協(xié)變量進(jìn)行匹配。最終，128例合并心血管疾病結(jié)直腸癌患者與另外128 例無心血管疾病結(jié)直腸癌患者成功匹配。

1.2 方法

1.2.1 心血管合并癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 心血管疾病包括高血壓、冠心病、心功能不全、心率失常等。術(shù)前對高齡患者心功能及血管情況進(jìn)行評估。評估項(xiàng)目包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、血壓監(jiān)測、實(shí)驗(yàn)室檢查、下肢體能評分等，必要時(shí)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、心肌核素、冠脈造影等檢查。既往外院診斷（可提供檢查資料）或本次入院檢查均可作為診斷心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 準(zhǔn)備步驟如下：1）術(shù)前血紅蛋白＜70 g/L者需糾正貧血至＞70 g/L；2）合并基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)多學(xué)科綜合討論，給予相應(yīng)處理；3）術(shù)前1 d所有患者口服聚乙二醇120 g（腸梗阻患者除外），同時(shí)在術(shù)前當(dāng)晚行清潔灌腸1 次；4）術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用注射用頭孢唑污鈉2 g作為預(yù)防性抗生素。

1.2.3 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后并發(fā)癥的定義為手術(shù)后出現(xiàn)與疾病相關(guān)的一種或幾種疾病，從而延長患者住院時(shí)間或?qū)е禄颊咴俅稳朐褐委?。其中包括手術(shù)局部相關(guān)并發(fā)癥與非手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，前者主要包括傷口脂肪液化/感染、吻合口瘺、胃癱、腸梗阻等；后者包括血液循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥、其他并發(fā)癥等。術(shù)后血液循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥包括急性冠脈綜合征、心率失常、急性心力衰竭、惡性高血壓等；呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥包括肺炎、胸腔積液、肺不張等；泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥包括尿潴留、泌尿系統(tǒng)感染、急性腎衰竭等；其他并發(fā)癥包括下肢深靜脈血栓形成、鎖骨下靜脈穿刺感染、高熱等。根據(jù)Clavien-Dindo 外科手術(shù)并發(fā)癥分級［4］。Ⅰ級：背離術(shù)后恢復(fù)的正常過程，僅通過止吐藥、退熱藥、利尿劑對癥即可好轉(zhuǎn)的事件，傷口脂肪液化及感染屬此類；Ⅱ級：背離術(shù)后正?；謴?fù)過程，需通過給予相關(guān)特定藥物治療，輸血與全腸外營養(yǎng)支持屬此類；Ⅲ級：并發(fā)癥無法單獨(dú)通過藥物治療進(jìn)行控制，必須依賴手術(shù)、內(nèi)鏡或介入干預(yù)；Ⅳ級：出現(xiàn)危機(jī)生命并發(fā)癥，其中包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、多器官功能衰竭等需要入住ICU的患者；Ⅴ級：死亡。

全麻術(shù)后出現(xiàn)以下情況需進(jìn)入ICU進(jìn)一步密切監(jiān)測與治療：1）手術(shù)麻醉期間發(fā)生嚴(yán)重心率失常或心臟驟停。2）嚴(yán)重高血壓經(jīng)一般處理后收縮壓仍＞180 mmHg，或嚴(yán)重低血壓經(jīng)處理后收縮壓仍＜80 mmHg。3）麻醉前呼吸功能差，術(shù)后SaO2＜90%的嚴(yán)重低氧血癥，且必須依賴機(jī)械通氣輔助呼吸。4）手術(shù)復(fù)雜時(shí)間冗長，且術(shù)前合并嚴(yán)重心肺器質(zhì)性疾病，術(shù)后生命體征不穩(wěn)定需進(jìn)行密切監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Logistic 回歸模型和最鄰近匹配算法計(jì)算傾向得分，根據(jù)得分對兩組患者按1：1 比例進(jìn)行匹配以消除選擇偏倚和潛在的混雜因素。其中計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，理論次數(shù)在1～5 之間，進(jìn)行連續(xù)性修正；理論次數(shù)＜1，采用Fisher精確檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，否則采用中位數(shù)表示，并采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；等級資料則采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配后結(jié)果

按照1：1比例進(jìn)行PSM后，心血管疾病組與無心血管疾病組各納入128例患者。兩組間患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)前血清白蛋白水平、術(shù)前血紅蛋白水平、美國麻醉醫(yī)師（ASA）評分、其他合并癥、腹部手術(shù)史、手術(shù)方式、腫瘤位置和病理TNM分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。其中，心血管疾病組男性77例，女性51例，年齡為80～85歲93例，≥85歲35例。無心血管疾病組男性83 例，女性45 例，年齡為80～85歲100例，≥85歲28例（表1）。

表1 匹配前后兩組患者基線資料的比較

2.2 手術(shù)及術(shù)后早期恢復(fù)結(jié)果

兩組患者均順利完成手術(shù)。心血管疾病組與無心血管疾病組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、是否術(shù)中輸血、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。值得注意的是，心血管疾病組術(shù)后進(jìn)入ICU治療的患者明顯多于無心血管疾病組（P=0.053，表2）。

表2 匹配后兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

2.3 術(shù)后并發(fā)癥的處理

兩組256 例老年結(jié)直腸癌患者中，共87 例（34.0%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。其中，心血管疾病組48例（37.5%），無心血管疾病組39例（30.5%），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.235）。心血管疾病組9例術(shù)后出現(xiàn)Clavien-Dindo Ⅳ級并發(fā)癥，無心血管疾病組2例，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。在手術(shù)局部相關(guān)并發(fā)癥方面，心血管疾病組術(shù)后10 例出現(xiàn)吻合口瘺，無心血管疾病組術(shù)后出現(xiàn)3 例，前者術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率明顯高于后者（P=0.046）。出現(xiàn)吻合口瘺的患者常規(guī)給予抗炎、盆腔引流管沖洗、放置肛管減壓及腸外營養(yǎng)支持等治療。心血管疾病組8 例通過常規(guī)保守治療好轉(zhuǎn)，2 例患者因全身感染情況加重，二次手術(shù)行回腸雙腔造瘺術(shù)。無心血管疾病組3 例通過保守治療好轉(zhuǎn)，無二次手術(shù)病例。兩組間其它手術(shù)局部相關(guān)并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在非手術(shù)局部相關(guān)并發(fā)癥方面，兩組呼吸系統(tǒng)與泌尿系統(tǒng)等并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。心血管疾病組術(shù)后血液循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于無心血管疾病組（10.2%vs.3.1%，P=0.024）。心血管疾病組患者術(shù)后心率失常7例，急性冠脈綜合征3 例，心力衰竭3 例，高血壓急癥1 例；無心血管疾病組患者術(shù)后心率失常3例，急性冠脈綜合征1 例，心力衰竭1 例。心血管疾病組1 例患者住院期間因肺栓塞死亡，無心血管疾病組無死亡病例（表3）。

表3 匹配后兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況的比較 n（%）

3 討論

隨著社會老齡化進(jìn)程加快，中國老年結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷升高［1］。而老年患者基礎(chǔ)疾病多，器官儲備差，圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)高，相關(guān)研究表明術(shù)前共患多種基礎(chǔ)疾病是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者術(shù)后死亡的主要原因［5］。而高血壓、冠心病等心血管疾病作為老年常見的慢性疾病，是否會增加高齡結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，仍缺乏相關(guān)臨床研究。安琦等［6］回顧性研究探討共患心血管疾病對65歲以上老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，本研究與之相似，旨在研究是否共患心血管疾病對80歲以上老年結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期產(chǎn)生影響，同時(shí)采用PSM減少混雜因素的干擾。

有研究報(bào)道中國老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約35%［7-9］。本研究256 例患者中，34%（87/256）的老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。根據(jù)并發(fā)癥嚴(yán)重程度及治療措施的不同，將所有患者術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行Clavien-Dindo 分級。研究顯示心血管疾病組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率與無心血管疾病組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者Clavien-Dindo Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于后者（7.0%vs.1.6%，P=0.031）。這可能是由于結(jié)直腸癌患者的運(yùn)動(dòng)儲備、左室射血分?jǐn)?shù)等心血管功能明顯低于其同齡健康人群［9］。對于同時(shí)合并心血管疾病與結(jié)直腸癌的高齡患者，其術(shù)后出現(xiàn)心血管功能失代償?shù)目赡苄源螅瑥亩菀壮霈F(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。

此外，本組患者中僅有1例后因肺栓塞在院內(nèi)死亡，死亡率與文獻(xiàn)報(bào)道不一致?？赡艽嬖谝韵略颍?）術(shù)前ASA分級為Ⅳ級者僅有2例，對近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦血管意外或合并有心肌缺血或嚴(yán)重心臟瓣膜功能異常等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的老年結(jié)直腸癌患者，圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)過高，通常建議患者采取內(nèi)鏡下支架置入或輔助放化療等治療；2）本研究僅統(tǒng)計(jì)在院期間內(nèi)死亡病例，對于出院后（回家/轉(zhuǎn)院）發(fā)生心血管意外事件病例未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；3）本研究病例數(shù)相對較少，存在一定偏倚，導(dǎo)致死亡率較低。

結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生不但延長患者住院時(shí)間，浪費(fèi)不必要的醫(yī)療資源，同時(shí)還會明顯增加結(jié)直腸癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率［10-13］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率在10%左右［14-16］，而無癥狀吻合口瘺的發(fā)生率高達(dá)50%［17］。本研究顯示，80 歲以上老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率為11.2%（13/116），與上述報(bào)道基本一致。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病組患者術(shù)后吻合口發(fā)生率明顯高于無心血管疾病組（7.8%vs.2.3%，P=0.046）。Fawcett等［18］一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，腸壁漿膜層的微循環(huán)血供是吻合口愈合的重要條件。激光多普勒血流檢測同樣顯示直腸殘端血流信號的降低與術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生密切相關(guān)［19］。合并心血管系統(tǒng)疾病的患者通常存在程度不一的全身動(dòng)脈粥樣硬化，其中包括腸系膜血管的病變，從而進(jìn)一步影響吻合口微循環(huán)的血供。因此，對于術(shù)前合并心血管疾病的高齡結(jié)直腸癌患者，外科醫(yī)師應(yīng)對其全身情況作出全面性的評估，必要時(shí)可考慮預(yù)防性造瘺減少術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生。

安琦等［6］回顧性研究顯示，合并心血管疾病的65歲以上老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后心血管并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于無心血管疾病組［7.4%（19/258）vs.0.8%（1/123），P=0.010］。本研究結(jié)果與之一致。本文對80歲以上結(jié)直腸癌患者按照合并心血管疾病與否進(jìn)行分組比較，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前合并心血管疾病的患者術(shù)后血液循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥亦顯著多于無心血管疾病組［10.2%（13/128）vs.3.1%（4/128），P=0.024］。因此對于術(shù)前合并心血管疾病的老年患者，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測患者的動(dòng)脈壓及心電圖，及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。

針對全麻患者圍手術(shù)期心血管方面用藥，本研究建議：1）術(shù)前長期口服鈣通道阻滯劑類、硝酸酯類等降壓藥物的患者，無需術(shù)前停藥。2）服用ACEI、利尿劑、洋地黃等控制心衰藥物，手術(shù)當(dāng)日清晨應(yīng)停用。3）對于長期需要抗血小板或抗凝治療的血栓形成高危患者術(shù)前4～5 天停藥，圍手術(shù)期采用小劑量低分子肝素替代治療，從而預(yù)防深靜脈血栓和心肌梗死等。4）對于術(shù)后高血壓的處理，首先明確病因，排除疼痛、液體量過多等刺激因素，及時(shí)采用烏拉地爾、艾司洛爾等靜脈降壓藥處理，必要時(shí)可聯(lián)合用藥。5）術(shù)后引起低血壓因素較多，常見的有體位改變、血容量不足與鎮(zhèn)痛泵的使用等，明確病因及時(shí)處理，必要時(shí)可應(yīng)用血管活性藥物。圍手術(shù)期急性冠脈綜合征發(fā)生原因?yàn)樾募⊙豕┡c氧需的失衡，預(yù)防重于治療。對高?；颊邉?dòng)態(tài)監(jiān)測心電圖、心肌酶、心率、血壓。術(shù)后合理的抗感染、抗凝以及維持有效循環(huán)血量。一旦出現(xiàn)急性冠脈綜合征，開放腸內(nèi)飲食后盡早行抗血小板及穩(wěn)定斑塊治療，防止再梗死或梗死面積擴(kuò)大。

綜上所述，術(shù)前合并心血管疾病的80 歲以上的老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后血液循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥與吻合口瘺的發(fā)生率顯著升高。針對前者，術(shù)前充分評估以及術(shù)后密切監(jiān)測是保證老年結(jié)直腸癌患者順利度過圍手術(shù)期的關(guān)鍵。而對于后者，必要時(shí)可考慮預(yù)防性造瘺來減少術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生。