3 楊志慧 李燕紅 謝俊芳

冠心病(CHD)及慢性心力衰竭(CHF)是心血管系統(tǒng)的常見疾病，給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有的常規(guī)療法能在一定程度上治療冠心病及慢性心力衰竭，但是其臨床療效尚有待于進(jìn)一步提高。燈盞生脈膠囊是在傳統(tǒng)經(jīng)典方劑生脈散基礎(chǔ)上加味，以燈盞細(xì)辛為主藥，輔以人參、麥冬、五味子，經(jīng)提純、精制、微粉化處理而制成的純中藥復(fù)方口服制劑，其在心腦血管疾病治療方面具有較為廣泛而確切的臨床療效[1]。其有效成分可降低血液黏滯度及外周血管阻力，抑制血管內(nèi)凝血，改善微循環(huán)和細(xì)胞代謝，提高心肌功能及心腦供血量，減輕缺氧期心肌細(xì)胞的損傷[2]。相關(guān)臨床試驗(yàn)初步顯示常規(guī)療法聯(lián)合燈盞生脈膠囊可以提高冠心病及慢性心力衰竭的治療效果。然而前期研究多為散在的小樣本試驗(yàn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)各異且統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能不足。為了更好地服務(wù)于臨床實(shí)踐決策和循證指南的制定，本研究采用Meta分析等方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)常規(guī)療法聯(lián)合燈盞生脈膠囊治療冠心病及慢性心力衰竭的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，分配隱藏或盲法不作為文獻(xiàn)篩選的硬性標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 研究對(duì)象 確診為冠心病心絞痛或慢性心力衰竭的病人。

1.1.3 干預(yù)措施 常規(guī)的基礎(chǔ)治療聯(lián)合燈盞生脈膠囊與單純的常規(guī)療法進(jìn)行對(duì)比。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) ①臨床癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：總有效率及顯效率；②心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)：總有效率及顯效率；③心血管事件：心律失常、心力衰竭、心絞痛住院、心肌梗死等；④其他能反映治療效果的各種指標(biāo)，如血脂及血液流變學(xué)、心功能及生活質(zhì)量等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 會(huì)議摘要；學(xué)位論文；重復(fù)發(fā)表的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2017年2月28日；對(duì)文獻(xiàn)語(yǔ)種不做限定。以追溯論文參考文獻(xiàn)的方法進(jìn)行補(bǔ)充檢索，同時(shí)應(yīng)用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎實(shí)施擴(kuò)展檢索。將數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)出的檢索結(jié)果統(tǒng)一導(dǎo)入Endnote文獻(xiàn)管理軟件，在對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)可能重復(fù)收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行去重后，根據(jù)計(jì)劃書的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要全面審查，淘汰明顯背離標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)初步選定的文獻(xiàn)全部查閱全文，進(jìn)一步淘汰不符合的文獻(xiàn)，從而確定最終的納入文獻(xiàn)數(shù)。

以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索詞及檢索式等詳細(xì)檢索策略如下。

#1 randomized controlled trial [pt]

#2 randomized controlled trials as topic [sh]

#3 controlled clinical trial [pt]

#4 controlled clinical trials as topic [sh]

#5 random* [tiab]

#6 trial [tiab]

#7 groups [tiab]

#8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7

#9 coronary disease [sh]

#10coronary disease OR coronary diseases OR disease,coronary OR diseases,coronary OR coronary heart disease OR coronary heart diseases OR disease,coronary heart OR diseases,coronary heart OR heart disease,coronary OR heart diseases,coronary [tiab]

#11 #9 OR #10

#12 heart failure [sh]

#13 heart failure OR cardiac failure OR myocardial failure OR heart decompensation OR decompensation,heart OR congestive heart failure OR heart failure,congestive [tiab]

#14 #12 OR #13

#15 dengzhanshengmai capsule [tiab]

#16 #8 AND #11 AND #14 AND #15

1.3 資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 精讀最終納入文獻(xiàn)并進(jìn)行資料提取，對(duì)文獻(xiàn)中缺乏的重要資料嘗試通過(guò)電話或郵件等方式與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。詳細(xì)填寫資料提取表。參考Cochrane標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，重點(diǎn)評(píng)估條目設(shè)定如下：①隨機(jī)分配方法，即產(chǎn)生隨機(jī)序列所用的具體方法；②是否實(shí)施了分配隱藏及其實(shí)施的具體方法；③各組之間的基線情況可比性如何；④盲法實(shí)施與否，包括是否對(duì)結(jié)果測(cè)量者和統(tǒng)計(jì)分析人員施盲；⑤對(duì)失訪情況的報(bào)道及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。研究員對(duì)資料提取和文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行獨(dú)立操作并實(shí)施交叉核對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件實(shí)施。異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)(P值)和I2值進(jìn)行，P值越小或I2值越大，則各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性越明顯，反之則同質(zhì)性越好。如P>0.1，I2<50%，則表明同質(zhì)性較好，以固定效應(yīng)模型實(shí)施合并分析；如P<0.1，I2>50%，則異質(zhì)性明顯或同質(zhì)性較差，可用回歸分析或亞組分析進(jìn)一步處理，或適當(dāng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型。部分不宜做Meta合并或無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)的指標(biāo)則采用定性合并分析。適當(dāng)應(yīng)用敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 檢索結(jié)果匯總顯示相關(guān)文獻(xiàn)466篇，應(yīng)用Endnote軟件完成各庫(kù)文獻(xiàn)去重285篇；以閱讀題目及摘要的方式排除127篇，初步納入的文獻(xiàn)共計(jì)54篇；查閱對(duì)應(yīng)全文后排除37篇，最終納入17項(xiàng)RCT。綜合各研究樣本量，總共納入1 603例病人，其中聯(lián)合組823例，常規(guī)組780例。詳見圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 最終納入17項(xiàng)RCT[3-19]，納入病人為冠心病的研究共14項(xiàng)，納入病人為慢性心力衰竭的研究共3項(xiàng)。各納入文獻(xiàn)的病人基本特征(如年齡、性別、疾病病程等)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間基線可比性良好，均無(wú)失訪，研究結(jié)果較為可靠。2項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)方法，2項(xiàng)研究報(bào)道實(shí)施了單盲。各納入RCT的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.3 有效性與安全性分析結(jié)果

2.3.1 治療冠心病的Meta分析結(jié)果 燈盞生脈膠囊治療冠心病心絞痛總有效率的Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組臨床癥狀及心電圖療效的總有效率均高于常規(guī)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其合并效應(yīng)量分別為[OR=3.31， 95%CI(2.36， 4.64)]和[OR=2.47， 95%CI(1.84， 3.33)]。詳見圖2、圖3。

圖2聯(lián)合組與常規(guī)組臨床癥狀總有效率對(duì)比的森林圖

圖3 聯(lián)合組與常規(guī)組心電圖總有效率對(duì)比的森林圖

燈盞生脈膠囊治療冠心病心絞痛顯效率的Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組臨床癥狀及心電圖標(biāo)準(zhǔn)的顯效率均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其合并效應(yīng)量分別為[OR=1.81， 95%CI(1.39， 2.36)]、[OR=1.89， 95%CI(1.41， 2.53)]。心血管事件發(fā)生率的Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組與常規(guī)組心律失常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組心力衰竭、心絞痛住院及心肌梗死的發(fā)生率均低于常規(guī)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其合并效應(yīng)量分別為[OR=0.46， 95%CI(0.23， 0.92)]、[OR=0.49， 95%CI(0.25， 0.95)]、[OR=0.36， 95%CI(0.15， 0.89)]。詳見表2。

高安[16]、程曉昱等[10]、黃賜平[7]、王碧瑩等[6]及黃永翔等[3]的研究顯示，燈盞生脈膠囊能顯著降低纖維蛋白、血液黏度和血脂水平，是治療冠心病的有效藥物。黃賜平[7]的研究顯示燈盞生脈膠囊能改善心功能，提高生活質(zhì)量。

表2聯(lián)合組與常規(guī)組顯效率及心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.3.2 Meta分析的發(fā)表性偏倚分析 對(duì)Meta分析納入文獻(xiàn)的有效率指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖對(duì)稱性較好，提示結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。詳見圖4。

2.3.3 治療慢性心力衰竭的定性分析結(jié)果 陳協(xié)興等[19]、李芳等[17]及李虹等[18]共3篇文獻(xiàn)研究了燈盞生脈膠囊治療慢性心力衰竭的臨床效果。燈盞生脈膠囊能明顯改善心力衰竭病人的心室重構(gòu)及心臟舒縮功能，提高其運(yùn)動(dòng)耐量，并有效降低血漿N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。燈盞生脈膠囊治療慢性心力衰竭能達(dá)到益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的作用，與西藥聯(lián)合運(yùn)用可提高療效，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且臨床安全性很好。

圖4 Mete分析的發(fā)表性偏倚漏斗圖分析

3 討 論

冠心病及慢性心力衰竭是心血管系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，嚴(yán)重危害著人類健康。冠心病指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，亦稱缺血性心臟病。冠心病心絞痛的發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢(shì)[20]。心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。慢性心力衰竭是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，可以穩(wěn)定、惡化或失代償。慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因。

燈盞生脈膠囊由燈盞細(xì)辛、人參、麥冬、五味子等配制而成，含有咖啡酸酯和燈盞花乙素、芹菜素、高黃芹菜素等酮類化合物以及人參皂苷、五味子素等成分，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、止痛通絡(luò)之功效[1]。燈盞細(xì)辛具有抗血小板聚集、降低血管阻力及調(diào)節(jié)血脂等多種抑制動(dòng)脈粥樣硬化的功能[1-2， 21]；燈盞生脈膠囊可增強(qiáng)心臟對(duì)缺血缺氧的耐受性，改善微循環(huán)并縮小梗死面積；有效調(diào)節(jié)血脂，改善血黏度及血液流變性；抑制血小板聚集，促進(jìn)纖溶活性，預(yù)防血栓形成；并可對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化和缺血再灌注損傷[1-2， 21-22]。

已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了燈盞類藥物治療腦卒中的臨床效果[23-25]。本研究應(yīng)用Meta分析及定性分析等循證醫(yī)學(xué)的研究方法，對(duì)燈盞生脈膠囊治療冠心病及慢性心力衰竭的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：與單純常規(guī)基礎(chǔ)療法相比，常規(guī)療法聯(lián)合燈盞生脈膠囊治療冠心病及慢性心力衰竭的臨床效果更優(yōu)，并且有降低心血管事件發(fā)生率的趨勢(shì)。該研究結(jié)果與燈盞生脈膠囊相關(guān)的基礎(chǔ)研究理論預(yù)期較一致。

為使科學(xué)性更強(qiáng)，本研究納入了RCTs進(jìn)行分析，結(jié)論的證據(jù)級(jí)別較高，但仍存在一定的局限性：①納入的大部分研究對(duì)隨機(jī)和盲法的報(bào)道欠佳，希望以后的研究進(jìn)一步改善；②對(duì)于慢性心力衰竭的評(píng)價(jià)，因?yàn)榉霞{入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能相對(duì)較差，尚需后期大樣本、高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，相比于單純常規(guī)基礎(chǔ)療法，常規(guī)療法聯(lián)合燈盞生脈膠囊治療冠心病及慢性心力衰竭的臨床效果更好，能有效提高療效及改善病人的生活質(zhì)量，并且臨床安全性較好。在臨床實(shí)踐中可適當(dāng)應(yīng)用燈盞生脈膠囊佐治冠心病及慢性心力衰竭。